Een studie van Crenezumab versus Placebo in preklinische Preseniline1 (PSEN1) E280A-mutatiedragers om de werkzaamheid en veiligheid bij de behandeling van autosomaal dominante ziekte van Alzheimer (AD) te evalueren, inclusief een placebo-behandeld niet-dragercohort
29 juli 2024 bijgewerkt door: Genentech, Inc.
Een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met parallelle groepen bij preklinische PSEN1 E280A-mutatiedragers gerandomiseerd naar crenezumab of placebo, en bij niet-gerandomiseerde, met placebo behandelde niet-dragers van dezelfde soort, om de werkzaamheid en veiligheid van crenezumab bij de behandeling van autosomaal dominante ziekte van Alzheimer
Deze studie bestaat uit 2 periodes: [1] Studieperiode A - evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van Crenezumab versus Placebo bij deelnemers die drager zijn van de PSEN1 E280A autosomaal dominante mutatie en niet voldoen aan de criteria voor milde cognitieve stoornissen als gevolg van AD of dementie als gevolg AD en bevinden zich dus in een preklinische fase van AD.
Deelnemers worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om gedurende ten minste 260 weken ofwel Crenezumab ofwel Placebo subcutaan (elke 2 weken) of intraveneus (elke 4 weken) te krijgen.
Een cohort van deelnemers (niet-mutatiedragers) zal ook worden ingeschreven en zal alleen op placebo worden gedoseerd en [2] Onderzoeksperiode B - Deelnemers krijgen de mogelijkheid om het onderzoeksgeneesmiddel te blijven ontvangen totdat de resultaten van het onderzoek bekend zijn en na het onderzoek wordt de toegang tot Crenezumab gestart of wordt de ontwikkeling van Crenezumab stopgezet.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
252
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Armenia, Colombia
- Fundacion Cardiomet
-
Bogota, Colombia
- Clínica de Marly
-
Medellin, Colombia
- Grupo Neurociencias de Antioquia
-
Yarumal, Colombia
- Hospital San Juan de Dios
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
30 jaar tot 60 jaar (Volwassen)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Lidmaatschap van PSEN1 E280A mutatiedrager verwant
- Gaat akkoord met de voorwaarden van, en is bereid genetische tests te ondergaan (bijvoorbeeld [bijv.], apolipoproteïne E [APOE], PSEN1 E280A en andere genetische tests)
- PSEN1 E280A-mutatie dragerschap of niet-dragerschap is voorafgaand aan of tijdens de screeningperiode bevestigd
- Mini-Mental Stage Examination (MMSE) groter dan of gelijk aan (>=) 24 voor deelnemers met minder dan (<) 9 jaar opleiding of MMSE >=26 voor deelnemers met 9 of meer jaar opleiding
- Voldoet niet aan de criteria voor dementie als gevolg van AD volgens de criteria van het National Institute on Aging en de Alzheimer's Association Workgroup (McKhann et al. 2011)
- Voldoet niet aan de criteria voor milde cognitieve stoornissen (MCI) als gevolg van AD volgens de criteria van het National Institute on Aging en de Alzheimer's Association Workgroup (Albert et al. 2011)
- Voldoende zicht en gehoor naar het oordeel van de onderzoeker om de test te kunnen voltooien
- Indien vrouw, en niet gedocumenteerd (door medische dossiers of doktersverklaring) om chirurgisch steriel te zijn (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder) of postmenopauzaal, bereid om zwangerschapstests te ondergaan op protocolspecifieke tijdstippen
- Voor vrouwen van wie niet is gedocumenteerd (door medische dossiers of doktersverklaring) dat ze chirurgisch steriel zijn (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder) of postmenopauzaal zijn, akkoord gaan om onthouding te blijven of twee adequate anticonceptiemethoden gebruiken, waaronder ten minste één methode die niet werkt percentage van <1 procent (%) per jaar (bijv. hormonale implantaten, gecombineerde orale anticonceptiva, gesteriliseerde partner, afbinden van de eileiders) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 16 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
- Voor mannen met partners die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen die niet chirurgisch onvruchtbaar zijn en niet postmenopauzaal zijn), toestemming om onthouding te blijven of een condoom te gebruiken als anticonceptiemethode tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 8 weken daarna de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
- Studiepartner die ermee instemt deel te nemen aan het onderzoek en in staat en bereid is om: de deelnemer te begeleiden naar alle vereiste bezoeken; informatie verstrekken voor vereiste telefonische beoordelingen; besteed voldoende tijd aan de deelnemer om vertrouwd te raken met zijn/haar algemene functie en gedrag en om adequate informatie over de deelnemer te kunnen geven, inclusief kennis over huishoudelijke activiteiten, hobby's, routines, sociale vaardigheden en basisactiviteiten van het dagelijks leven; werk- en opleidingsgeschiedenis; cognitieve prestaties, waaronder geheugencapaciteiten, taalvaardigheden, temporele en ruimtelijke oriëntatie, beoordelingsvermogen en probleemoplossing; emotionele en psychologische toestand; en algemene gezondheidstoestand
- Deelnemer en studiepartner hebben bewijs van adequaat premorbide functioneren (bijv. intellectueel, visueel en auditief) en spreken vloeiend en kunnen lezen de taal waarin de studiebeoordelingen worden afgenomen
- Bereid en in staat om neuroimaging (PET en MRI) te ondergaan
- Serum thyroïdstimulerend hormoon (TSH) en B12-waarden binnen het normale of verwachte bereik voor het testlaboratorium of als TSH- en B12-waarden buiten het bereik liggen, worden ze door de onderzoeker als niet klinisch significant beoordeeld. Als de deelnemer een schildkliervervangende therapie ondergaat, moeten de TSH-waarden binnen het normale of verwachte bereik van het testlaboratorium liggen of, als de TSH-waarden buiten het bereik liggen, is er geen therapeutische actie (behandeling of toezicht) nodig. Als de deelnemer vitamine B12-injecties of orale vitamine B12-therapie krijgt, moeten de B12-spiegels op of boven de ondergrens van normaal zijn voor het testlaboratorium of, als de B12-waarden buiten het bereik liggen, zijn er geen therapeutische acties vereist (behandeling of toezicht). )
- In goede algemene gezondheid en zonder bekende comorbiditeiten waarvan verwacht wordt dat ze deelname aan het onderzoek kunnen belemmeren
Uitsluitingscriteria:
- Significante medische, psychiatrische of neurologische aandoening of stoornis gedocumenteerd door anamnese, lichamelijk, neurologisch, laboratorium- of elektrocardiogram (ECG) onderzoek die de deelnemer naar het oordeel van de onderzoeker een onnodig risico zou geven of de interpretatie van werkzaamheid zou beïnvloeden
- Geschiedenis van een beroerte. Deelnemers met een voorgeschiedenis van voorbijgaande ischemische aanval kunnen worden ingeschreven als de gebeurtenis >=2 jaar voorafgaand aan de screening plaatsvond
- Voorgeschiedenis van ernstig, klinisch significant (aanhoudend neurologisch tekort of structurele hersenbeschadiging) trauma van het centrale zenuwstelsel (bijv. Cerebrale contusie)
- Lichaamsgewicht <45 of >120 kilogram (kg)
- Voorgeschiedenis of aanwezigheid van boezemfibrilleren die naar het oordeel van de onderzoeker een risico vormt voor een toekomstige beroerte
- Klinisch significante laboratorium- of ECG-afwijkingen (bijv. abnormaal verlengd of verkort QTc-interval) naar het oordeel van de onderzoeker
- Huidige aanwezigheid van een bipolaire stoornis of andere klinisch significante ernstige psychiatrische stoornis volgens Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Edition Text Revision (DSM-IV-TR) of symptoom (bijv. hallucinaties, agitatie, paranoia) die het vermogen van de deelnemer om volledige evaluaties
- Klinisch significante depressie, gedeeltelijk gebaseerd op een Geriatric Depression Scale (verkorte vorm) (15-puntsschaal) score >9 bij screening
- Voorgeschiedenis van convulsies (met uitzondering van kinderkoortsstuipen of andere geïsoleerde epilepsie-episodes die naar het oordeel van de onderzoeker niet te wijten waren aan epilepsie en die hoogstens in de tijd beperkte anticonvulsieve behandeling vereisten, en die meer dan 7 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek plaatsvonden )
- Myocardinfarct binnen 2 jaar, congestief hartfalen, atriumfibrilleren of ongecontroleerde hypertensie
- Zwangere of zogende vrouwen, of vrouwen die van plan zijn zwanger te worden of zuigelingen te verzorgen tijdens de uitvoering van dit onderzoek
- Klinisch significante infectie in de laatste 30 dagen voorafgaand aan de screening
- Positieve urinetest voor drugsmisbruik bij screening
- Geschiedenis van alcohol- of drugsverslaving in de afgelopen twee jaar
- Gebruik van andere medicijnen die mogelijk de cognitie aanzienlijk kunnen beïnvloeden; intermitterend of kortdurend gebruik van deze medicijnen kan worden toegestaan als dit medisch noodzakelijk wordt geacht voor de behandeling van een niet-uitgesloten medische aandoening met goedkeuring van de Medische Monitor. Bovendien is het gebruik van tricyclische antidepressiva of benzodiazepines toegestaan, mits gebruikt in stabiele, lage doses voor de behandeling van een niet-uitgesloten medische aandoening met goedkeuring van de Medische Monitor
- Gebruik van typische antipsychotica of barbituraten
- Gebruik van niet-anticholinergische antidepressiva of atypische antipsychotica, tenzij gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan de screening een stabiel doseringsschema wordt gevolgd
- Gebruik van door de Food and Drug Administration (FDA)/Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) goedgekeurde medicijnen voor de behandeling van de late ziekte van Alzheimer (LOAD) bij screening/baseline. Cholinesteraseremmers en/of memantine zijn tijdens het onderzoek verboden, behalve bij deelnemers die deelnamen aan het onderzoek en die AD-dementie ontwikkelen
- Gebruik van anticoagulantia (heparinoïden, heparine, warfarine, trombineremmers, factor Xa-remmers), of bekende coagulopathie of bloedplaatjesgetal <100.000 cellen/microliter, binnen 4 weken na het screeningsbezoek; Bloedplaatjesaggregatieremmers (bijv. aspirine, clopidigrel, dipyridamol) zijn toegestaan als ze gedurende 4 of meer weken voorafgaand aan de screening een stabiele dosis hebben ingenomen. Kortdurend, peri-operatief gebruik van anticoagulantia mag niet leiden tot stopzetting van de studie; dergelijk gebruik moet echter worden besproken met de Medische Monitor
- Behandeling met elke biologische therapie binnen vijf halfwaardetijden of 3 maanden voorafgaand aan de screening, afhankelijk van wat langer is, met uitzondering van routinematig aanbevolen vaccinaties, die zijn toegestaan
- Gebruik van anti-epileptische medicatie (behalve in de kindertijd voor koortsstuipen of indien gebruikt voor niet-epileptische indicaties), anti-Parkinson of stimulerende (bijv. Methylfenidaat) medicatie
- Gebruik van onderzoeksgeneesmiddel, apparaat of experimentele medicatie binnen 60 dagen (of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is) na het screeningsbezoek
- Eerdere behandeling met crenezumab of een ander therapeutisch middel dat op A-beta is gericht
- Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere, menselijke of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
- Contra-indicatie voor MRI-scanprocedures of klinisch significante claustrofobie die een contra-indicatie zou zijn voor een MRI-scan van de hersenen
- Contra-indicatie voor PET-scanprocedures
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Mutatiedragers: Crenezumab
Onderzoeksperiode A: De deelnemers krijgen gedurende ten minste 260 weken crenezumab subcutaan (elke 2 weken) of intraveneus (elke 4 weken). Onderzoeksperiode B: Deelnemers krijgen de mogelijkheid om geblindeerd het onderzoeksgeneesmiddel te blijven ontvangen totdat de resultaten van het onderzoek bekend zijn en post-trial toegang tot Crenezumab wordt gestart of de ontwikkeling van Crenezumab wordt stopgezet. |
Crenezumab zal worden toegediend volgens het schema dat is gespecificeerd in de behandelingsarm.
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Mutatiedragers: Placebo
Studieperiode A: Deelnemers krijgen Placebo subcutaan (elke 2 weken) of intraveneus (elke 4 weken) gedurende ten minste 260 weken. Onderzoeksperiode B: Alle mutatiedragers die Onderzoeksperiode B ingaan, zullen Crenezumab krijgen totdat de resultaten van het onderzoek bekend zijn en post-trial toegang tot Crenezumab wordt gestart of de ontwikkeling van Crenezumab wordt stopgezet. |
Placebo zal worden toegediend volgens het schema gespecificeerd in de behandelingsarm.
|
|
Placebo-vergelijker: Niet-dragers van mutatie: Placebo
Studieperiode A: Deelnemers krijgen Placebo subcutaan (elke 2 weken) of intraveneus (elke 4 weken) gedurende ten minste 260 weken. Onderzoeksperiode B: Alle niet-mutatiedragers die onderzoeksperiode B ingaan, zullen Placebo blijven ontvangen, totdat de resultaten van het onderzoek bekend zijn en na het onderzoek de toegang tot Crenezumab is gestart of de ontwikkeling van Crenezumab is stopgezet. |
Placebo zal worden toegediend volgens het schema gespecificeerd in de behandelingsarm.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Periode A: Geannualiseerde veranderingssnelheid in de samengestelde cognitieve testtotaalscore van de autosomaal dominante ziekte van Alzheimer (API ADAD)
Tijdsspanne: Basislijn tot ongeveer week 416
|
API ADAD Composite Cognitive Test is een combinatie van tests die het meest gevoelig zijn voor het detecteren van cognitieve achteruitgang en progressie.
De totale score van de API ADAD Composite Cognitive Test werd berekend door: Consortium voor het opzetten van een register voor AD (CERAD) Woordenlijst: Recall (scorebereik = 0-10); Meertalige naamgevingstest (scorebereik=0-15); Mini-Mental State Examination (MMSE) voor oriëntatie op tijd (scorebereik=0-5); CERAD Constructional Praxis (maat voor visueel-ruimtelijk vermogen) (scorebereik = 0-11); Raven's Progressive Matrices (maatstaf voor non-verbaal vloeiend redeneren en visueel-ruimtelijke vaardigheden), Set A (scorebereik = 0-12).
Totale score ADAD-API Cognitieve Composiet Test = [(Meertalige Naming Test Score/15)+(MMSE Score/5)+(Raven's Progressive Matrices Score/12)+(CERAD Woordenlijst Recall Score/10)+(CERAD Constructional Praxis Score /11)]*20.
Totaalscorebereik=0-100.
Hogere score = betere resultaten.
De jaarlijkse veranderingssnelheid in de API ADAD Composite Cognitive Test werd geschat met behulp van een willekeurig coëfficiëntenregressiemodel.
|
Basislijn tot ongeveer week 416
|
|
Periode A: Veranderingssnelheid op jaarbasis in een episodisch geheugen Maatregel: Vrije en Cued Selective Reminding Task (FCSRT) Cueing Index
Tijdsspanne: Basislijn tot ongeveer week 416
|
FCSRT beoordeelt het directe en vertraagde verbale episodisch geheugen, met behulp van Controlled Learning om de coderingsspecificiteit te optimaliseren voor een effectievere herinnering.
Deelnemers moesten een lijst van 16 items onthouden die op kaarten werden gepresenteerd.
De taak van de deelnemer was het leren en proberen van een gratis herinnering van de items, gevolgd door een semantisch gecude herinnering van items die niet spontaan werden geproduceerd tijdens de vrije herinnering.
Er waren in totaal drie leerproeven, elk voorafgegaan door 20 seconden interfererende cognitieve taken.
Tijdens de eerste twee onderzoeken werden de deelnemers herinnerd aan elk item dat niet werd teruggeroepen tijdens de cued recall.
De beoordeling van de vrije herinnering (scorebereik: 0-48) en de cued-herinnering (scorebereik: 0-64) vond onmiddellijk plaats, na elk van de drie leerproeven, en na een vertraging van ongeveer 30 minuten.
30 minuten.
Hogere scores duiden op betere prestaties.
FCSRT Cueing Index=(FCSRT Total Free Recall-score - FCSRT Total Recall-score)/(FCSRT Total Free Recall-score -48).
Het scorebereik voor de FCSRT Cueing Index is 0-1, met een hogere score = betere resultaten.
|
Basislijn tot ongeveer week 416
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Periode A: Tijd tot progressie van preklinische AD naar milde cognitieve stoornissen (MCI) als gevolg van AD of van preklinische AD naar dementie als gevolg van AD
Tijdsspanne: Basislijn tot ongeveer week 416
|
De tijd tot progressie werd berekend vanaf de tijd bij baseline tot de eerste bevestigde diagnose van progressie van preklinische AD naar MCI of van preklinische AD naar dementie als gevolg van AD, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
Preklinische AD werd gedefinieerd als deelnemers die een zeker risico liepen om AD-dementie te ontwikkelen, maar geen duidelijke symptomen hadden en niet voldeden aan de criteria voor MCI of dementie.
|
Basislijn tot ongeveer week 416
|
|
Periode A: Tijd tot progressie naar niet-nul in de mondiale score op de CDR-schaal
Tijdsspanne: Basislijn tot ongeveer week 416
|
De tijd tot progressie werd gedefinieerd als de tijd bij baseline tot de eerste stijging van de globale CDR-score, d.w.z. een score van > nul op de CDR Global-schaal.
De standaard mondiale schaal van de CDR beschrijft vijf graden van prestatievermindering op elk van de zes categorieën van cognitief functioneren, waaronder geheugen, oriëntatie, beoordelingsvermogen en probleemoplossing, gemeenschapsaangelegenheden, huis en hobby's, en persoonlijke verzorging.
De beoordelingen van de mate van beperking die voor elk van de zes functiecategorieën werden verkregen, werden samengevoegd in één globale beoordeling van dementie met een score variërend van 0 tot 3 (0 = geen dementie, 0,5 = twijfelachtige dementie, 1 = milde dementie, 2 = matige dementie). dementie, 3 = ernstige dementie).
Een hogere score duidt op een grotere mate van beperking.
|
Basislijn tot ongeveer week 416
|
|
Periode A: Verandering op jaarbasis van de CDR-schaal - Som van Boxen (SOB)
Tijdsspanne: Basislijn tot ongeveer week 416
|
De CDR-SB is een door beoordelaars beheerde schaal en beperkingen worden gescoord in de volgende categorieën: geheugen, oriëntatie, beoordelingsvermogen en probleemoplossing, gemeenschapsaangelegenheden, huis en hobby's en persoonlijke verzorging.
De stoornis werd gescoord op een schaal waarin geen dementie = 0, twijfelachtige dementie = 0,5, milde dementie = 1, matige dementie = 2 en ernstige dementie = 3.
De 6 individuele categoriebeoordelingen, of "boxscores", werden bij elkaar opgeteld om de CDR-Som van Boxes te verkrijgen die varieert van 0-18, waarbij hogere scores wijzen op een grotere beperking.
Geannualiseerde veranderingssnelheid in CDR-schaal - SOB werd berekend met behulp van RCRM.
|
Basislijn tot ongeveer week 416
|
|
Periode A: Geannualiseerde veranderingssnelheid in een maatstaf voor het algehele neurocognitieve functioneren: RBANS
Tijdsspanne: Basislijn tot ongeveer week 416
|
RBANS is een klinisch hulpmiddel dat is ontworpen om de vroegste neurocognitieve veranderingen die verband houden met dementie te detecteren en te karakteriseren.
De RBANS bestaat uit 12 subtests die voor leeftijd aangepaste indexscores genereren voor vijf neurocognitieve domeinen: onmiddellijk geheugen, visueel-ruimtelijk/constructief, taal, aandacht en vertraagd geheugen, die worden gebruikt om een totale schaalindexscore te berekenen.
RBANS Totale score = Indexscore gebaseerd op de (indexscore voor onmiddellijk geheugen + indexscore voor visueel-ruimtelijk/constructief + indexscore voor taal + indexscore voor aandacht + indexscore voor vertraagd geheugen).
Indexscores en totaalscores variëren van 40-160.
Een hogere score duidt op een beter cognitief functioneren.
Het jaarlijkse veranderingspercentage in RBANS werd berekend met behulp van RCRM.
|
Basislijn tot ongeveer week 416
|
|
Periode A: Geannualiseerde veranderingssnelheid in de gemiddelde cerebrale fibrillaire amyloïdaccumulatie met behulp van Florbetapir Positron Emissie Tomografie (PET)
Tijdsspanne: Basislijn tot ongeveer week 416
|
Amyloïdeafzetting in de hersenen is een van de bepalende neuropathologische bevindingen van AD.
De belasting van cerebrale amyloïden en het effect van crenezumab op cerebrale amyloïden werden beoordeeld met behulp van 18F-Florbetapir PET.
Florbetapir vertoont een specifieke binding met hoge affiniteit aan amyloïde plaques, wat een meting mogelijk maakt van de relatieve amyloïdelast als de verhouding van de standaardopnamewaarden (SUVR) in een corticaal samengesteld interessegebied (inclusief de frontale, temporale, pariëtale en cingulaire cortex). met een subcorticaal referentiegebied voor witte stof).
De jaarlijkse veranderingssnelheid in de accumulatie van cerebraal fibrillair amyloïd werd berekend met behulp van RCRM.
|
Basislijn tot ongeveer week 416
|
|
Periode A: Geannualiseerde veranderingssnelheid in de regionale cerebrale metabolische glucosesnelheid (CMRgI) met behulp van fluor-18-gelabeld 2-deoxyglucose (FDG)-PET in een vooraf gedefinieerde ROI
Tijdsspanne: Basislijn tot ongeveer week 416
|
Regionale CMRgl en het effect van crenezumab op regionale CMRgl werden beoordeeld met behulp van FDG-PET.
FDG PET evalueert de regionale hersenstofwisselingssnelheden voor glucose als een gevoelige, in vivo metabolische index van de hersenfunctie.
Regionale CMRgl werd afgeleid uit FDG PET-beelden met behulp van een empirisch vooraf gedefinieerde statistische ROI (sROI) waarvan bekend is dat deze bij voorkeur wordt beïnvloed door CMRgl-afname bij deelnemers met AD. De resultaten worden gerapporteerd als gestandaardiseerde opnamewaardeverhoudingen.
De jaarlijkse veranderingssnelheid in CMRgI werd berekend met behulp van RCRM.
|
Basislijn tot ongeveer week 416
|
|
Periode A: Geannualiseerde veranderingssnelheid in hersenatrofie gemeten door volumetrische metingen met behulp van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)
Tijdsspanne: Basislijn tot ongeveer week 416
|
Cerebrale atrofie hangt nauw samen met de geleidelijke cognitieve achteruitgang bij AD en kan worden gevisualiseerd met MRI.
De verandering in hersenatrofie na behandeling met crenezumab werd gemeten door volumetrische metingen met behulp van MRI, die de volumes van de belangrijkste hersenstructuren meet (hippocampus, ventrikels en andere hersenstructuren) en de volumes vergelijkt met standaardnormen op basis van leeftijd, geslacht en schedelvolume. .
De interessegebieden voor atrofiemeting omvatten de hele hersenen, de bilaterale hippocampus en bilaterale ventrikels.
De op jaarbasis berekende veranderingssnelheid in hersenatrofie werd berekend met behulp van RCRM.
|
Basislijn tot ongeveer week 416
|
|
Periode A: Geannualiseerde veranderingssnelheid in biomarkers van op Tau gebaseerd hersenvocht (CSF) (totaal Tau (tTau) en Phospho-tau (pTau)
Tijdsspanne: Basislijn tot ongeveer week 416
|
CSF-biomarker tTau wordt beschouwd als een algemene marker van neurodegeneratie.
CSF-fosfo-tau is een indicator van neuronale schade en neurodegeneratie.
Aangenomen wordt dat een verhoging van de niveaus van tau, evenals van specifieke pTau-soorten, een marker is voor progressieve cellulaire degeneratie bij AD.
De jaarlijkse veranderingssnelheid in tTau en pTau werd geschat met behulp van RCRM.
|
Basislijn tot ongeveer week 416
|
|
Periode A: Aantal deelnemers met bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's)
Tijdsspanne: Vanaf de basislijn tot ongeveer week 416
|
Een bijwerking is elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een onderzoeksproduct of een andere door het protocol opgelegde interventie, ongeacht de toeschrijving ervan.
Een SAE is elke AE die fataal is; levensbedreigend; ziekenhuisopname vereist of verlengt; resulteert in aanhoudende of aanzienlijke invaliditeit/ongeschiktheid; het gaat om een aangeboren afwijking/geboorteafwijking bij een pasgeborene/zuigeling van een moeder die is blootgesteld aan het/de onderzoeksproduct(en); door de onderzoeker als een significante medische gebeurtenis beschouwd.
Voor deze uitkomstmaat zijn gepoolde gegevens gerapporteerd om de mutatiestatus en behandelingsgroep van de deelnemer blind te houden.
|
Vanaf de basislijn tot ongeveer week 416
|
|
Periode A: Aantal deelnemers dat zich terugtrok uit de onderzoeksbehandeling vanwege bijwerkingen
Tijdsspanne: Vanaf de basislijn tot ongeveer week 416
|
Een bijwerking is elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een onderzoeksproduct of een andere door het protocol opgelegde interventie, ongeacht de toeschrijving ervan.
Hier worden deelnemers gerapporteerd die zich terugtrokken uit het onderzoek vanwege bijwerkingen.
Voor deze uitkomstmaat zijn gepoolde gegevens gerapporteerd om de mutatiestatus en behandelingsgroep van de deelnemer blind te houden.
|
Vanaf de basislijn tot ongeveer week 416
|
|
Periode A: Aantal deelnemers met bijwerkingen van bijzonder belang (AESI's)
Tijdsspanne: Vanaf de basislijn tot ongeveer week 416
|
AE=elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom/ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een onderzoeksproduct/andere protocol-opgelegde interventie, ongeacht de toeschrijving.
Amyloïde-gerelateerde beeldafwijkingen (ARIA) = spectrum van beeldafwijkingen gedetecteerd op MRI.
Er worden twee soorten ARIA’s gemeld: amyloïdgerelateerde beeldafwijkingen - oedeem/effusie (ARIA-E) = MRI-veranderingen waarvan wordt aangenomen dat ze vasogeen oedeem (VE) en gerelateerde geëxtravaseerde vloeistofverschijnselen vertegenwoordigen, en amyloïdgerelateerde beeldafwijkingen - hemosiderineafzetting (ARIA- H)=MRI-veranderingen die kunnen worden toegeschreven aan microbloedingen (microbloedingen [MBs]) en leptomeningeale hemosiderose.
Op MRI-scans werden hersenmacrobloedingen afgelezen.
Het optreden van longontsteking werd geverifieerd door middel van beeldvorming (bijvoorbeeld röntgenfoto van de thorax).
Andere AESI's waren door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging en vermoedelijke overdracht van infectieuze agentia via geneesmiddelen.
Voor deze uitkomstmaat zijn gepoolde gegevens gerapporteerd om de mutatiestatus en behandelingsgroep van de deelnemer blind te houden.
|
Vanaf de basislijn tot ongeveer week 416
|
|
Periode A: Aantal deelnemers injectiereacties en infusiegerelateerde reacties (IRR's)
Tijdsspanne: Basislijn (dag 1) tot ongeveer week 416
|
Een bijwerking is elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een onderzoeksproduct of een andere door het protocol opgelegde interventie, ongeacht de toeschrijving ervan.
Infusie- en injectiegerelateerde reacties werden gedefinieerd als alle bijwerkingen die optraden tijdens of binnen 24 uur na de injectie of infusie van het onderzoeksgeneesmiddel.
Voor deze uitkomstmaat zijn gepoolde gegevens gerapporteerd om de mutatiestatus en behandelingsgroep van de deelnemer blind te houden.
|
Basislijn (dag 1) tot ongeveer week 416
|
|
Periode A: Aantal deelnemers met antilichamen tegen crenezumab
Tijdsspanne: Basislijn tot ongeveer week 260
|
Het aantal deelnemers met positieve resultaten voor ADA tegen crenezumab op een van de tijdstippen van de beoordeling na baseline werd gerapporteerd.
Deelnemers die op elk tijdstip na de basislijn positief waren, waren evalueerbare deelnemers na de basislijn die vastbesloten waren tijdens de onderzoeksperiode "door de behandeling geïnduceerde ADA's" te hebben.
Door behandeling geïnduceerde ADA = een deelnemer met negatieve of ontbrekende ADA-resultaten bij baseline en ten minste één positief ADA-resultaat na baseline.
|
Basislijn tot ongeveer week 260
|
|
Periode A: Cerebrospinale vloeistof (CSF) Crenezumab-concentratie
Tijdsspanne: Predosis: Basislijn (dag 1), week 104 en 260; bezoek voortijdig beëindigen en ongepland bezoek (tot ongeveer week 416)
|
Predosis: Basislijn (dag 1), week 104 en 260; bezoek voortijdig beëindigen en ongepland bezoek (tot ongeveer week 416)
|
|
|
Periode A: Serumcrenezumabconcentratie
Tijdsspanne: Basislijn (dag 1), weken 4, 12, 16, 17, 26, 38, 52, 78, 104, 128, 130, 156, 180, 182, 208, 232, 234, 260, 284, 312, 336, 364 , 388, bezoek voor vroegtijdige beëindiging en ongepland bezoek (tot ongeveer week 416)
|
Basislijn (dag 1), weken 4, 12, 16, 17, 26, 38, 52, 78, 104, 128, 130, 156, 180, 182, 208, 232, 234, 260, 284, 312, 336, 364 , 388, bezoek voor vroegtijdige beëindiging en ongepland bezoek (tot ongeveer week 416)
|
|
|
Periode A: Veranderingssnelheid op jaarbasis in plasmaconcentraties van amyloïde bèta 1(Aβ1)-40 en amyloïdepeptide bèta 42 (Aβ1-42)
Tijdsspanne: Basislijn tot ongeveer week 416
|
Amyloïde bèta is een peptidefragment van het amyloïde precursoreiwit.
De op jaarbasis berekende veranderingssnelheid in de plasmaconcentratie van Aβ1-40 en Aβ1-42 werd geschat met behulp van een lineair model met gemengde effecten met willekeurig snijpunt en helling.
|
Basislijn tot ongeveer week 416
|
|
Periode B: Aantal deelnemers met AE's en SAE's
Tijdsspanne: Vanaf dag 1 (periode B) tot 67 weken
|
Een bijwerking is elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een onderzoeksproduct of een andere door het protocol opgelegde interventie, ongeacht de toeschrijving ervan.
Een SAE is elke AE die fataal is; levensbedreigend; ziekenhuisopname vereist of verlengt; resulteert in aanhoudende of aanzienlijke invaliditeit/ongeschiktheid; het gaat om een aangeboren afwijking/geboorteafwijking bij een pasgeborene/zuigeling van een moeder die is blootgesteld aan het/de onderzoeksproduct(en); door de onderzoeker als een significante medische gebeurtenis beschouwd.
Tijdens onderzoeksperiode B, nadat de resultaten van onderzoeksperiode A beschikbaar waren, hadden de deelnemers de mogelijkheid om hun mutatiedragerstatus te achterhalen.
Omdat niet alle deelnemers ervoor kozen om hun mutatiestatus te leren kennen, zijn voor deze uitkomstmaat gepoolde gegevens gepresenteerd om de mutatiestatus van de deelnemer en de toegewezen behandelingsgroep blind te houden.
|
Vanaf dag 1 (periode B) tot 67 weken
|
|
Periode B: Aantal deelnemers dat zich terugtrekt uit de onderzoeksbehandeling vanwege bijwerkingen
Tijdsspanne: Vanaf dag 1 (periode B) tot 67 weken
|
Een bijwerking is elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een onderzoeksproduct of een andere door het protocol opgelegde interventie, ongeacht de toeschrijving ervan.
Tijdens onderzoeksperiode B, nadat de resultaten van onderzoeksperiode A beschikbaar waren, hadden de deelnemers de mogelijkheid om hun mutatiedragerstatus te achterhalen.
Omdat niet alle deelnemers ervoor kozen om hun mutatiestatus te leren kennen, zijn voor deze uitkomstmaat gepoolde gegevens gepresenteerd om de mutatiestatus van de deelnemer en de toegewezen behandelingsgroep blind te houden.
|
Vanaf dag 1 (periode B) tot 67 weken
|
|
Periode B: Aantal deelnemers met AESI's: ARIA-E, ARIA-H, cerebrale macrobloedingen en longontsteking
Tijdsspanne: Vanaf dag 1 (periode B) tot 67 weken
|
Een bijwerking is elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een onderzoeksproduct of een andere door het protocol opgelegde interventie, ongeacht de toeschrijving ervan.
ARIA is een spectrum van beeldafwijkingen die op MRI worden gedetecteerd.
De twee typen ARIA die worden gerapporteerd omvatten: ARIA-E: verwijst naar de MRI-veranderingen waarvan wordt aangenomen dat ze VE en gerelateerde geëxtravaseerde vloeistoffenomenen vertegenwoordigen, en ARIA-H: verwijst naar de MRI-veranderingen die kunnen worden toegeschreven aan MB's en leptomeningeale hemosiderosis.
Cerebrale macrobloedingen zullen worden afgelezen op MRI-scans.
Het optreden van longontsteking zal worden geverifieerd door middel van beeldvorming (bijvoorbeeld een röntgenfoto van de thorax).
Tijdens onderzoeksperiode B, nadat de resultaten van onderzoeksperiode A beschikbaar waren, hadden de deelnemers de mogelijkheid om hun mutatiedragerstatus te achterhalen.
Omdat niet alle deelnemers ervoor kozen om hun mutatiestatus te leren kennen, zijn voor deze uitkomstmaat gepoolde gegevens gepresenteerd om de mutatiestatus van de deelnemer en de toegewezen behandelingsgroep blind te houden.
|
Vanaf dag 1 (periode B) tot 67 weken
|
|
Periode B: Aantal deelnemers met injectiereacties en IRR's
Tijdsspanne: Vanaf dag 1 (periode B) tot 67 weken
|
Een bijwerking is elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een onderzoeksproduct of een andere door het protocol opgelegde interventie, ongeacht de toeschrijving ervan.
Infusie- en injectiegerelateerde reacties worden gedefinieerd als alle bijwerkingen die optraden tijdens of binnen 24 uur na de injectie of infusie van het onderzoeksgeneesmiddel.
Tijdens onderzoeksperiode B, nadat de resultaten van onderzoeksperiode A beschikbaar waren, hadden de deelnemers de mogelijkheid om hun mutatiedragerstatus te achterhalen.
Omdat niet alle deelnemers ervoor kozen om hun mutatiestatus te leren kennen, zijn voor deze uitkomstmaat gepoolde gegevens gepresenteerd om de mutatiestatus van de deelnemer en de toegewezen behandelingsgroep blind te houden.
|
Vanaf dag 1 (periode B) tot 67 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: Clinical Trials, Hoffmann-La Roche
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Ghisays V, Lopera F, Goradia DD, Protas HD, Malek-Ahmadi MH, Chen Y, Devadas V, Luo J, Lee W, Baena A, Bocanegra Y, Guzman-Velez E, Pardilla-Delgado E, Vila-Castelar C, Fox-Fuller JT, Hu N, Clayton D, Thomas RG, Alvarez S, Espinosa A, Acosta-Baena N, Giraldo MM, Rios-Romenets S, Langbaum JB, Chen K, Su Y, Tariot PN, Quiroz YT, Reiman EM; API ADAD Colombia Trial Group. PET evidence of preclinical cerebellar amyloid plaque deposition in autosomal dominant Alzheimer's disease-causing Presenilin-1 E280A mutation carriers. Neuroimage Clin. 2021;31:102749. doi: 10.1016/j.nicl.2021.102749. Epub 2021 Jul 4.
- Ramirez Aguilar L, Acosta-Uribe J, Giraldo MM, Moreno S, Baena A, Alzate D, Cuastumal R, Aguillon D, Madrigal L, Saldarriaga A, Navarro A, Garcia GP, Aguirre-Acevedo DC, Geier EG, Cochran JN, Quiroz YT, Myers RM, Yokoyama JS, Kosik KS, Lopera F. Genetic origin of a large family with a novel PSEN1 mutation (Ile416Thr). Alzheimers Dement. 2019 May;15(5):709-719. doi: 10.1016/j.jalz.2018.12.010. Epub 2019 Feb 10.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
20 december 2013
Primaire voltooiing (Werkelijk)
22 maart 2022
Studie voltooiing (Werkelijk)
8 augustus 2023
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
22 november 2013
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
25 november 2013
Eerst geplaatst (Geschat)
2 december 2013
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
30 juli 2024
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
29 juli 2024
Laatst geverifieerd
1 juli 2024
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- GN28352
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Nee
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .