Исследование кренезумаба по сравнению с плацебо у носителей доклинической мутации пресенилина-1 (PSEN1) E280A для оценки эффективности и безопасности при лечении аутосомно-доминантной болезни Альцгеймера (БА), включая когорту пациентов, не получавших плацебо

Критерии включения:

• Принадлежность к родственным носителям мутации PSEN1 E280A
• Согласен с условиями и готов пройти генетическое тестирование (например, [например], аполипопротеин E [APOE], PSEN1 E280A и другое генетическое тестирование)
• Статус носительства или отсутствия носительства мутации PSEN1 E280A был подтвержден до или во время периода скрининга.
• Краткий тест на ментальную стадию (MMSE) больше или равен (>=) 24 для участников с образованием менее (<) 9 лет или MMSE >=26 для участников с 9 или более годами образования
• Не соответствует критериям деменции из-за болезни Альцгеймера в соответствии с критериями Национального института старения и Рабочей группы Ассоциации Альцгеймера (McKhann et al., 2011).
• Не соответствует критериям легкого когнитивного нарушения (MCI) из-за AD в соответствии с критериями Национального института старения и рабочей группы Ассоциации Альцгеймера (Albert et al., 2011).
• Адекватное зрение и слух, по мнению исследователя, чтобы иметь возможность завершить тестирование
• Если женщина, не подтвержденная документально (медицинскими записями или справкой врача), является хирургически стерильной (отсутствие яичников и/или матки) или находится в постменопаузе, желающая пройти тесты на беременность в моменты времени, определенные протоколом
• Для женщин, которые не подтверждены документально (медицинскими записями или заключением врача) как хирургически стерильные (отсутствие яичников и/или матки) или в постменопаузе, согласие воздерживаться или использовать два адекватных метода контрацепции, в том числе по крайней мере один метод с неудачей частота <1 процента (%) в год (например, гормональные имплантаты, комбинированные оральные контрацептивы, вазэктомия партнера, перевязка маточных труб) в течение периода лечения и в течение как минимум 16 недель после последней дозы исследуемого препарата
• Для мужчин с партнершами, способными к деторождению (то есть [т.е.], женщинами, которые не являются хирургически стерильными и не находятся в постменопаузе), согласие воздерживаться или использовать презерватив в качестве метода контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 8 недель после последняя доза исследуемого препарата
• Партнер по исследованию, который согласен участвовать в исследовании и может и желает: сопровождать участника во время всех необходимых посещений; предоставить информацию для необходимых телефонных оценок; проводить с участником достаточно времени, чтобы ознакомиться с его/ее общими функциями и поведением и быть в состоянии предоставить адекватную информацию об участнике, включая знания о домашних делах, хобби, распорядке дня, социальных навыках и основных занятиях повседневной жизни; трудовая и образовательная история; когнитивные способности, включая способности памяти, языковые способности, временную и пространственную ориентацию, суждения и решение проблем; эмоционально-психологическое состояние; и общее состояние здоровья
• Участник и партнер по исследованию имеют доказательства адекватного преморбидного функционирования (например, интеллектуального, зрительного и слухового), свободно владеют и могут читать язык, на котором проводятся оценки исследования.
• Желание и возможность пройти нейровизуализацию (ПЭТ и МРТ)
• Уровни сывороточного тиреотропного гормона (ТТГ) и B12 в пределах нормальных или ожидаемых диапазонов для испытательной лаборатории или, если значения ТТГ и B12 выходят за пределы допустимого диапазона, исследователь расценивает их как клинически незначимые. Если участник проходит заместительную терапию щитовидной железы, уровни ТТГ должны быть в пределах нормы или ожидаемых диапазонов для испытательной лаборатории или, если значения ТТГ выходят за пределы диапазона, они не требуют каких-либо терапевтических действий (лечения или наблюдения). Если участник получает инъекции витамина B12 или пероральную терапию витамином B12, уровни B12 должны быть на уровне или выше нижнего предела нормы для испытательной лаборатории или, если значения B12 выходят за пределы допустимого диапазона, они не требуют каких-либо терапевтических действий (лечения или наблюдения). )
• При хорошем общем состоянии здоровья без известных сопутствующих заболеваний, которые, как ожидается, помешают участию в исследовании.

Критерий исключения:

• Серьезное медицинское, психиатрическое или неврологическое состояние или расстройство, подтвержденное анамнезом, физическим, неврологическим, лабораторным исследованием или обследованием на электрокардиограмме (ЭКГ), которое может подвергнуть участника неоправданному риску, по мнению исследователя, или повлиять на интерпретацию эффективности.
• История инсульта. Участники с транзиторной ишемической атакой в ​​анамнезе могут быть зачислены, если событие произошло за >=2 года до скрининга.
• Тяжелая, клинически значимая (стойкий неврологический дефицит или структурное повреждение головного мозга) травма центральной нервной системы в анамнезе (например, ушиб головного мозга)
• Масса тела <45 или >120 кг (кг)
• История или наличие мерцательной аритмии, которая, по мнению исследователя, представляет риск инсульта в будущем
• Клинически значимые отклонения лабораторных показателей или ЭКГ (например, аномально удлиненный или укороченный интервал QTc) по мнению исследователя
• Текущее наличие биполярного расстройства или другого клинически значимого большого психического расстройства в соответствии с Диагностическим и статистическим руководством по психическим расстройствам, 4-е издание, текстовая редакция (DSM-IV-TR) или симптом (например, галлюцинации, возбуждение, паранойя), которые могут повлиять на способность участника полные оценки
• Клинически значимая депрессия, частично основанная на шкале гериатрической депрессии (короткая форма) (15-балльная шкала), балл >9 при скрининге
• Судороги в анамнезе (за исключением фебрильных судорог в детском возрасте или других изолированных эпизодов судорог, которые, по мнению исследователя, не были связаны с эпилепсией и требовали не более чем ограниченного по времени противосудорожного лечения и которые произошли более чем за 7 лет до визита для скрининга) )
• Инфаркт миокарда в течение 2 лет, застойная сердечная недостаточность, мерцательная аритмия или неконтролируемая артериальная гипертензия
• Беременные или кормящие женщины, или женщины, которые намереваются забеременеть или кормить грудью младенцев во время проведения этого исследования.
• Клинически значимая инфекция в течение последних 30 дней до скрининга
• Положительный анализ мочи на наркотики при скрининге
• История зависимости от алкоголя или психоактивных веществ в течение предыдущих двух лет
• Использование любых других лекарств, которые могут значительно повлиять на когнитивные функции; прерывистое или краткосрочное использование этих лекарств может быть разрешено, если это считается необходимым с медицинской точки зрения для лечения неисключенного медицинского состояния с одобрения Медицинского монитора. Кроме того, будет разрешено использование трициклических антидепрессантов или бензодиазепинов, если они используются в стабильных низких дозах для лечения неисключенных заболеваний с одобрения Медицинского монитора.
• Использование типичных нейролептиков или барбитуратов
• Использование неантихолинергических антидепрессантов или атипичных нейролептиков, если не поддерживается стабильный режим дозирования в течение как минимум 6 недель до скрининга.
• Использование любых препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)/Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) для лечения болезни Альцгеймера с поздним началом (LOAD) при скрининге/исходном уровне. Ингибиторы холинэстеразы и/или мемантин запрещены во время исследования, за исключением участников, включенных в исследование, у которых развилась деменция при БА.
• Использование антикоагулянтов (гепариноиды, гепарин, варфарин, ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Ха) или известная коагулопатия или количество тромбоцитов <100 000 клеток/мкл в течение 4 недель после визита для скрининга; Антитромбоцитарные препараты (например, аспирин, клопидигрел, дипиридамол) разрешены, если они принимают стабильную дозу в течение 4 или более недель до скрининга. Краткосрочное периоперационное применение антикоагулянтов не может привести к прекращению участия в исследовании; однако любое такое использование должно быть обсуждено с медицинским монитором.
• Лечение любой биологической терапией в течение пяти периодов полувыведения или 3 месяцев до скрининга, в зависимости от того, что дольше, за исключением рекомендуемых рутинных прививок, которые разрешены.
• Использование противосудорожных препаратов (за исключением случаев фебрильных судорог в детском возрасте или если они используются по показаниям, не связанным с судорогами), противопаркинсонических или стимулирующих препаратов (например, метилфенидат)
• Использование исследуемого препарата, устройства или экспериментального препарата в течение 60 дней (или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) после визита для скрининга.
• Предшествующее лечение кренезумабом или любым другим терапевтическим средством, нацеленным на A-бета
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные, человеческие или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Противопоказания к процедурам МРТ или клинически значимая клаустрофобия, которая противопоказала бы МРТ головного мозга.
• Противопоказания к процедурам ПЭТ