Pilotstudie av triheptanoin hos patienter med glukostransporter 1-bristsyndrom (Glut1C7)

BAKGRUND: Glukostransportör typ 1-bristsyndrom (Glut1-DS) är en metabolisk epileptisk encefalopati orsakad av defekter i den cerebrala glukostransportören GLUT1. Det kännetecknas av infantila anfall som är motståndskraftiga mot antikonvulsiva medel, retardation av huvudets tillväxt och förseningar i mental och motorisk utveckling. Lågt glukos i hjärnan och efterföljande energibrist anses vara den största patogena faktorn som orsakar anfall. Den ketogena kosten (KD) är den enda orsaksbehandling som finns tillgänglig för Glut1-DS, och dess terapeutiska effekt ligger i dess förmåga att tillhandahålla en alternativ energikälla för hjärnan. Anfallskontroll med KD är dock inte fullständig hos många patienter och det långsiktiga kognitiva resultatet är inte optimalt. Biokemiskt kan dessa observationer förklaras av en brist på energi för metabola funktioner som tillhandahålls av vägar som uteslutande härrör från glukos, som den alternativa energin från KD misslyckas med att komplettera.

HYPOTES: Vi antar att ett anaplerotiskt medel som tillägg till KD kan vara effektivt för att kontrollera anfall och förbättra kognitiva resultat hos barn med Glut1-DS. Triheptanoin (C7) är en triglycerid som innehåller den udda kedjan C7 (heptan) fettsyra, som förekommer endast i begränsade mängder i den naturliga kosten. Det förbättrar oxidationen av acetyl CoA genom trikarbonsyracykeln (TCA), vilket leder till efterföljande oxidativ fosforylering av elektrontransportkedjan för att producera tillräckligt med ATP för energianvändning. Det tillhandahåller också TCA-mellanprodukterna alfaketoglutarat och oxaloacetat, som är viktiga prekursorer för signalsubstanserna glutamat, GABA och aspartat. Därför förväntar vi oss att dessa metaboliska effekter kommer att förbättra anfallskontroll och/eller neuroutvecklingsfunktion.

SÄRSKILDA MÅL: Vi strävar efter att generera preliminära bevis för 1) säkerheten, 2) de kliniska och 3) de biokemiska effekterna av C7 som en tilläggsbehandling hos GLUT1-DS-patienter med otillräckligt svar på ketogen kost.

FORSKNINGSPLAN: För att generera preliminära data och en bättre förståelse av den exakta biokemiska mekanismen för denna nya behandling kommer vi att genomföra en pilotstudie/proof of concept-studie med en öppen n-av-1-studie med en avbruten tidsserie före och efter design. Vi planerar att registrera 3 Glut1-DS-patienter med ofullständig anfallskontroll, och n-of-1-studiedesignen kommer att bidra till att ge en distinkt effektivitetsuppskattning av C7 hos varje enskild patient. Eftersom varje deltagare agerar som sin egen kontroll, stödjer denna design också en evidensbaserad, personlig medicinsk metod för behandling.

BETYDNING: Om den lyckas kan denna personliga behandlingsmetod utvidgas till GLUT1-DS-patienter med andra symtom som är refraktära mot KD, eller de som inte kan tolerera dieten, och kommer i slutändan att fungera som en modell för att eliminera anfall och biverkningar i andra medicinskt refraktära epilepsi. Data som genereras med denna studie kommer att vara avgörande för att utforma framtida prövningar för ett större antal Glut1-DS-patienter för att skapa högkvalitativa bevis.