Pilotstudie van triheptanoïne bij patiënten met glucosetransporter 1-deficiëntiesyndroom (Glut1C7)

ACHTERGROND: Glucosetransporter type 1-deficiëntiesyndroom (Glut1-DS) is een metabole epileptische encefalopathie veroorzaakt door defecten in de cerebrale glucosetransporter GLUT1. Het wordt gekenmerkt door infantiele aanvallen die ongevoelig zijn voor anticonvulsiva, vertraging van de groei van het hoofd en vertragingen in de mentale en motorische ontwikkeling. Lage hersenglucose en daaropvolgend energietekort worden beschouwd als de belangrijkste pathogene factor die toevallen veroorzaakt. Het ketogene dieet (KD) is de enige causale behandeling die beschikbaar is voor Glut1-DS, en het therapeutische effect ervan ligt in het vermogen om een ​​alternatieve energiebron voor de hersenen te bieden. Bij veel patiënten is de aanvalscontrole met KD echter niet volledig en is het cognitieve resultaat op de lange termijn niet optimaal. Biochemisch kunnen deze waarnemingen worden verklaard door een gebrek aan energie voor metabolische functies die worden geleverd door routes die uitsluitend zijn afgeleid van glucose, die de alternatieve energie van de KD niet kan aanvullen.

HYPOTHESE: We veronderstellen dat een anaplerotisch middel als aanvulling op KD effectief kan zijn voor het beheersen van aanvallen en het verbeteren van cognitieve resultaten bij kinderen met Glut1-DS. Triheptanoïne (C7) is een triglyceride dat het oneven keten C7 (heptaanzuur) vetzuur bevat, dat slechts in beperkte hoeveelheden voorkomt in de natuurlijke voeding. Het verbetert de oxidatie van acetyl CoA door de tricarbonzuur (TCA) cyclus, wat leidt tot daaropvolgende oxidatieve fosforylering door de elektronentransportketen om voldoende ATP te produceren voor energiegebruik. Het levert ook de TCA-tussenproducten alfa-ketoglutaraat en oxaalacetaat, die belangrijke voorlopers zijn voor de neurotransmitters glutamaat, GABA en aspartaat. Daarom verwachten we dat deze metabolische effecten de controle over aanvallen en/of de neurologische ontwikkelingsfunctie zullen verbeteren.

SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN: We streven ernaar voorlopig bewijs te genereren over 1) de veiligheid, 2) de klinische en 3) de biochemische effecten van C7 als aanvullende therapie bij GLUT1-DS-patiënten die onvoldoende reageren op een ketogeen dieet.

ONDERZOEKSPLAN: Om voorlopige gegevens te genereren en een beter begrip te krijgen van het precieze biochemische mechanisme van deze nieuwe behandeling, zullen we een pilot/proof of concept-studie uitvoeren met behulp van een open-label n-of-1-studie met 'een onderbroken tijdreeks vóór en na' ontwerp. We zijn van plan om 3 Glut1-DS-patiënten met onvolledige aanvalscontrole in te schrijven, en de n-van-1 onderzoeksopzet zal helpen om een ​​duidelijke effectiviteitsschatting van C7 in elke individuele patiënt te geven. Aangezien elke deelnemer als zijn/haar eigen controle fungeert, ondersteunt dit ontwerp ook een evidence-based, gepersonaliseerde medische benadering van de behandeling.

BETEKENIS: Indien succesvol, kan deze gepersonaliseerde behandelingsbenadering worden uitgebreid tot GLUT1-DS-patiënten met andere symptomen die refractair zijn voor de KD, of degenen die het dieet niet kunnen verdragen, en zal uiteindelijk dienen als een model voor het elimineren van toevallen en bijwerkingen bij andere medisch refractaire epilepsie. De gegevens die met deze studie worden gegenereerd, zullen essentieel zijn om toekomstige onderzoeken voor een groter aantal Glut1-DS-patiënten te ontwerpen om hoogwaardig bewijs te creëren.