Estudio piloto de triheptanoína en pacientes con síndrome de deficiencia del transportador de glucosa 1 (Glut1C7)

ANTECEDENTES: El síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (Glut1-DS) es una encefalopatía epiléptica metabólica causada por defectos en el transportador cerebral de glucosa GLUT1. Se caracteriza por convulsiones infantiles refractarias a los anticonvulsivos, desaceleración del crecimiento de la cabeza y retrasos en el desarrollo mental y motor. La glucosa cerebral baja y la subsiguiente deficiencia de energía se considera el principal factor patógeno que causa las convulsiones. La dieta cetogénica (KD) es el único tratamiento causal disponible para Glut1-DS, y su efecto terapéutico reside en su capacidad para proporcionar una fuente alternativa de energía para el cerebro. Sin embargo, el control de las convulsiones con KD no es completo en muchos pacientes y el resultado cognitivo a largo plazo no es óptimo. Bioquímicamente, estas observaciones pueden explicarse por una falta de energía para las funciones metabólicas proporcionada por vías derivadas exclusivamente de la glucosa, que la energía alternativa de la KD no puede complementar.

HIPÓTESIS: Tenemos la hipótesis de que un agente anaplerótico adjunto a KD puede ser efectivo para controlar las convulsiones y mejorar los resultados cognitivos en niños con Glut1-DS. La triheptanoína (C7) es un triglicérido que contiene el ácido graso de cadena impar C7 (heptanoico), que se presenta solo en cantidades limitadas en la dieta natural. Mejora la oxidación de acetil CoA por el ciclo del ácido tricarbónico (TCA), lo que lleva a la fosforilación oxidativa posterior por la cadena de transporte de electrones para producir suficiente ATP para la utilización de energía. También proporciona los intermedios de TCA alfa cetoglutarato y oxaloacetato, que son importantes precursores de los neurotransmisores glutamato, GABA y aspartato. Por lo tanto, esperamos que estos efectos metabólicos mejoren el control de las convulsiones y/o la función del desarrollo neurológico.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS: Nuestro objetivo es generar evidencia preliminar sobre 1) la seguridad, 2) los efectos clínicos y 3) los efectos bioquímicos de C7 como terapia adicional en pacientes con GLUT1-DS con respuesta inadecuada a la dieta cetogénica.

PLAN DE INVESTIGACIÓN: Para generar datos preliminares y una mejor comprensión del mecanismo bioquímico preciso de este nuevo tratamiento, realizaremos un estudio piloto/de prueba de concepto usando un ensayo abierto n-de-1 con 'una serie temporal interrumpida antes y después del diseño. Planeamos inscribir a 3 pacientes con Glut1-DS con control incompleto de las convulsiones, y el diseño del estudio n-of-1 ayudará a proporcionar una estimación distinta de la efectividad de C7 en cada paciente individual. Dado que cada participante actúa como su propio control, este diseño también respalda un enfoque de tratamiento médico personalizado basado en la evidencia.

IMPORTANCIA: Si tiene éxito, este enfoque de tratamiento personalizado puede extenderse a pacientes con GLUT1-DS con otros síntomas refractarios a la KD, o aquellos que no pueden tolerar la dieta y, en última instancia, servirá como modelo para eliminar las convulsiones y los efectos secundarios en otros médicamente refractarios. epilepsias Los datos generados con este estudio serán esenciales para diseñar ensayos futuros para una mayor cantidad de pacientes con Glut1-DS para crear evidencia de alto grado.