Пилотное исследование тригептаноина у пациентов с синдромом дефицита транспортера глюкозы 1 (Glut1C7)

СПРАВКА: Синдром дефицита транспортера глюкозы типа 1 (Glut1-DS) представляет собой метаболическую эпилептическую энцефалопатию, вызванную дефектами церебрального переносчика глюкозы GLUT1. Он характеризуется инфантильными судорогами, устойчивыми к противосудорожным препаратам, замедлением роста головы и задержкой умственного и моторного развития. Низкий уровень глюкозы в мозге и последующий дефицит энергии считаются основным патогенным фактором, вызывающим судороги. Кетогенная диета (КД) является единственным доступным методом лечения Glut1-DS, и ее терапевтический эффект заключается в ее способности обеспечивать альтернативный источник энергии для мозга. Однако контроль приступов с помощью КД у многих пациентов не является полным, и долгосрочный когнитивный результат не является оптимальным. Биохимически эти наблюдения можно объяснить недостатком энергии для метаболических функций, обеспечиваемых путями, полученными исключительно из глюкозы, которую альтернативная энергия от KD не может восполнить.

ГИПОТЕЗА: мы предполагаем, что анаплеротический агент в дополнение к КД может быть эффективным для контроля судорог и улучшения когнитивных результатов у детей с Glut1-DS. Тригептаноин (C7) представляет собой триглицерид, содержащий жирную кислоту C7 с нечетной цепью (гептановую), которая встречается в естественном рационе только в ограниченных количествах. Он улучшает окисление ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот (TCA), что приводит к последующему окислительному фосфорилированию в цепи переноса электронов с образованием достаточного количества АТФ для использования энергии. Он также содержит промежуточные соединения ТСА альфа-кетоглутарат и оксалоацетат, которые являются важными предшественниками нейротрансмиттеров глутамата, ГАМК и аспартата. Таким образом, мы ожидаем, что эти метаболические эффекты улучшат контроль над судорогами и/или функцию развития нервной системы.

КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ: Мы стремимся получить предварительные данные о 1) безопасности, 2) клинических и 3) биохимических эффектах C7 в качестве дополнительной терапии у пациентов с GLUT1-DS с неадекватным ответом на кетогенную диету.

ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ: Чтобы получить предварительные данные и лучше понять точный биохимический механизм этого нового лечения, мы проведем пилотное исследование/проверку концепции с использованием открытого исследования n-of-1 с «прерывистым временным рядом до и после' дизайн. Мы планируем зарегистрировать 3 пациентов Glut1-DS с неполным контролем приступов, а дизайн исследования n-of-1 поможет обеспечить четкую оценку эффективности C7 у каждого отдельного пациента. Поскольку каждый участник выступает в качестве своего собственного контроля, этот дизайн также поддерживает подход персонализированной медицины к лечению, основанный на доказательствах.

ЗНАЧЕНИЕ: В случае успеха этот персонализированный подход к лечению может быть распространен на пациентов с GLUT1-DS с другими симптомами, рефрактерными к КД, или на тех, кто не переносит диету, и в конечном итоге послужит моделью для устранения судорог и побочных эффектов в других рефрактерных с медицинской точки зрения состояниях. эпилепсия. Данные, полученные в ходе этого исследования, будут необходимы для разработки будущих испытаний для большего числа пациентов с Glut1-DS для получения достоверных доказательств.