Studio pilota della trieptanoina in pazienti con sindrome da deficit del trasportatore di glucosio 1 (Glut1C7)

SFONDO: La sindrome da deficit di tipo 1 del trasportatore del glucosio (Glut1-DS) è un'encefalopatia epilettica metabolica causata da difetti nel trasportatore cerebrale del glucosio GLUT1. È caratterizzata da convulsioni infantili refrattarie agli anticonvulsivanti, rallentamento della crescita della testa e ritardi nello sviluppo mentale e motorio. Il basso livello di glucosio nel cervello e la conseguente carenza di energia sono considerati il ​​principale fattore patogeno che causa le convulsioni. La dieta chetogenica (KD) è l'unico trattamento causale disponibile per Glut1-DS e il suo effetto terapeutico risiede nella sua capacità di fornire una fonte alternativa di energia per il cervello. Tuttavia, il controllo delle crisi con KD non è completo in molti pazienti e l'esito cognitivo a lungo termine non è ottimale. Biochimicamente, queste osservazioni possono essere spiegate con una mancanza di energia per le funzioni metaboliche fornite da percorsi derivati ​​esclusivamente dal glucosio, che l'energia alternativa del KD non riesce a integrare.

IPOTESI: ipotizziamo che un agente anaplerotico in aggiunta a KD possa essere efficace per controllare le convulsioni e migliorare i risultati cognitivi nei bambini con Glut1-DS. La trieptanoina (C7) è un trigliceride contenente l'acido grasso a catena dispari C7 (eptanoico), presente solo in quantità limitate nella dieta naturale. Migliora l'ossidazione dell'acetil CoA da parte del ciclo dell'acido tricarbonico (TCA), portando alla successiva fosforilazione ossidativa da parte della catena di trasporto degli elettroni per produrre ATP sufficiente per l'utilizzo dell'energia. Fornisce anche gli intermedi TCA alfa chetoglutarato e ossalacetato, che sono importanti precursori dei neurotrasmettitori glutammato, GABA e aspartato. Pertanto, ci aspettiamo che questi effetti metabolici miglioreranno il controllo delle crisi e/o la funzione dello sviluppo neurologico.

OBIETTIVI SPECIFICI: Miriamo a generare prove preliminari su 1) la sicurezza, 2) gli effetti clinici e 3) biochimici del C7 come terapia aggiuntiva nei pazienti con GLUT1-DS con risposta inadeguata alla dieta chetogenica.

PIANO DI RICERCA: Per generare dati preliminari e una migliore comprensione del preciso meccanismo biochimico di questo nuovo trattamento, condurremo uno studio pilota/prova di concetto utilizzando uno studio n-di-1 in aperto con "una serie temporale interrotta prima e dopo' design. Abbiamo in programma di arruolare 3 pazienti con Glut1-DS con controllo incompleto delle crisi epilettiche e il disegno dello studio n-su-1 contribuirà a fornire una stima distinta dell'efficacia di C7 in ogni singolo paziente. Poiché ogni partecipante funge da controllore di se stesso, questo progetto supporta anche un approccio medico personalizzato basato sull'evidenza al trattamento.

SIGNIFICATO: In caso di successo, questo approccio terapeutico personalizzato può essere esteso ai pazienti GLUT1-DS con altri sintomi refrattari alla KD, o a coloro che non possono tollerare la dieta, e alla fine servirà da modello per eliminare le convulsioni e gli effetti collaterali in altri refrattari medici epilessie. I dati generati con questo studio saranno essenziali per progettare studi futuri per un numero maggiore di pazienti con Glut1-DS per creare prove di alto grado.