Triheptanoin kísérleti vizsgálata glükóztranszporter 1-hiányszindrómás betegeknél (Glut1C7)

HÁTTÉR: Az 1-es típusú glükóz transzporter hiányszindróma (Glut1-DS) egy metabolikus epilepsziás encephalopathia, amelyet a GLUT1 agyi glükóz transzporter hibái okoznak. Jellemzők a görcsoldó szerekkel szemben ellenálló csecsemőkori rohamok, a fej növekedésének lelassulása, valamint a mentális és motoros fejlődés késése. Az alacsony agyi glükózszintet és az azt követő energiahiányt tekintik a rohamokat okozó fő patogén tényezőnek. A ketogén diéta (KD) az egyetlen elérhető oki kezelés a Glut1-DS-re, és terápiás hatása abban rejlik, hogy alternatív energiaforrást biztosít az agy számára. A KD-vel végzett rohamkontroll azonban sok betegnél nem teljes, és a hosszú távú kognitív kimenetel sem optimális. Biokémiailag ezek a megfigyelések azzal magyarázhatók, hogy a kizárólag glükózból származó útvonalak biztosítják a metabolikus funkciókhoz szükséges energiát, amelyet a KD-ből származó alternatív energia nem pótol.

HIPOTÉZIS: Feltételezzük, hogy a KD-hez adott anaplerotikus szer hatékony lehet a görcsrohamok szabályozásában és a kognitív eredmények javításában Glut1-DS-ben szenvedő gyermekeknél. A triheptanoin (C7) egy triglicerid, amely páratlan láncú C7 (heptánsav) zsírsavat tartalmaz, amely a természetes étrendben csak korlátozott mennyiségben fordul elő. Javítja az acetil-CoA oxidációját a trikarbonsav (TCA) ciklusban, ami az elektrontranszport lánc általi oxidatív foszforilációhoz vezet, hogy elegendő ATP-t termeljen az energiafelhasználáshoz. Ezenkívül tartalmazza az alfa-ketoglutarát és oxál-acetát TCA intermediereket is, amelyek a glutamát, GABA és aszpartát neurotranszmitterek fontos prekurzorai. Ezért azt várjuk, hogy ezek a metabolikus hatások fokozzák a rohamszabályozást és/vagy az idegrendszeri fejlődési funkciót.

KÜLÖNLEGES CÉLKITŰZÉSEK: Célunk, hogy előzetes bizonyítékokat állítsunk elő 1) a C7 biztonságosságáról, 2) klinikai és 3) biokémiai hatásairól, mint kiegészítő terápia olyan GLUT1-DS betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a ketogén diétára.

KUTATÁSI TERV: Az előzetes adatok előállítása és az új kezelés pontos biokémiai mechanizmusának jobb megértése érdekében kísérleti/koncepcionális vizsgálatot fogunk végezni egy nyílt elrendezésű, n-of-1 kísérlettel, „megszakított idősorral és utáni tervezés. Azt tervezzük, hogy 3 Glut1-DS-beteget vonunk be, akiknek nincs teljes rohamkontrollja, és az n-of-1 vizsgálati terv segít meghatározni a C7 hatékonyságát minden egyes beteg esetében. Mivel minden résztvevő a saját irányításaként működik, ez a kialakítás a bizonyítékokon alapuló, személyre szabott gyógyászati ​​megközelítést is támogatja a kezelésben.

JELENTŐSÉG: Siker esetén ez a személyre szabott kezelési megközelítés kiterjeszthető azokra a GLUT1-DS-betegekre is, akiknek egyéb tünetei is refrakterek a KD-re, vagy azokra, akik nem tolerálják a diétát, és végső soron mintaként szolgálhat a rohamok és mellékhatások kiküszöbölésére más orvosilag refrakter betegekben. epilepsziák. Az ezzel a vizsgálattal előállított adatok elengedhetetlenek lesznek a jövőbeni vizsgálatok megtervezéséhez nagyobb számú Glut1-DS-beteggel, hogy kiváló bizonyítékokat hozzanak létre.