Étude pilote sur la triheptanoïne chez des patients atteints du syndrome de déficit en transporteur de glucose 1 (Glut1C7)

CONTEXTE: Le syndrome de déficience du transporteur de glucose de type 1 (Glut1-DS) est une encéphalopathie épileptique métabolique causée par des défauts du transporteur cérébral de glucose GLUT1. Elle se caractérise par des convulsions infantiles réfractaires aux anticonvulsivants, un ralentissement de la croissance de la tête et des retards du développement mental et moteur. Une faible glycémie cérébrale et une carence énergétique subséquente sont considérées comme le principal facteur pathogène à l'origine des crises. Le régime cétogène (KD) est le seul traitement causal disponible pour Glut1-DS, et son effet thérapeutique réside dans sa capacité à fournir une source alternative d'énergie pour le cerveau. Cependant, le contrôle des crises avec KD n'est pas complet chez de nombreux patients et le résultat cognitif à long terme n'est pas optimal. Biochimiquement, ces observations s'expliquent par un manque d'énergie pour les fonctions métaboliques fournies par les voies issues exclusivement du glucose, que l'énergie alternative du KD ne parvient pas à suppléer.

HYPOTHÈSE : Nous émettons l'hypothèse qu'un agent anaplérotique associé à la KD peut être efficace pour contrôler les crises et améliorer les résultats cognitifs chez les enfants atteints de Glut1-DS. La triheptanoïne (C7) est un triglycéride contenant l'acide gras à chaîne impaire C7 (heptanoïque), qui n'est présent qu'en quantités limitées dans l'alimentation naturelle. Il améliore l'oxydation de l'acétyl CoA par le cycle de l'acide tricarbonique (TCA), conduisant à une phosphorylation oxydative ultérieure par la chaîne de transport d'électrons pour produire suffisamment d'ATP pour l'utilisation de l'énergie. Il fournit également les intermédiaires TCA alpha cétoglutarate et oxaloacétate, qui sont des précurseurs importants pour les neurotransmetteurs glutamate, GABA et aspartate. Par conséquent, nous nous attendons à ce que ces effets métaboliques améliorent le contrôle des crises et/ou la fonction neurodéveloppementale.

OBJECTIFS SPÉCIFIQUES : Notre objectif est de générer des preuves préliminaires sur 1) l'innocuité, 2) les effets cliniques et 3) les effets biochimiques du C7 en tant que traitement complémentaire chez les patients GLUT1-DS ayant une réponse inadéquate au régime cétogène.

PLAN DE RECHERCHE : Pour générer des données préliminaires et une meilleure compréhension du mécanisme biochimique précis de ce nouveau traitement, nous mènerons une étude pilote/preuve de concept en utilisant un essai ouvert n-sur-1 avec « une série chronologique interrompue avant et après la conception. Nous prévoyons de recruter 3 patients Glut1-DS avec un contrôle incomplet des crises, et la conception de l'étude n-sur-1 aidera à fournir une estimation distincte de l'efficacité de C7 chez chaque patient. Étant donné que chaque participant agit comme son propre contrôle, cette conception prend également en charge une approche médicale personnalisée et fondée sur des preuves pour le traitement.

SIGNIFICATION : En cas de succès, cette approche de traitement personnalisé peut être étendue aux patients GLUT1-DS présentant d'autres symptômes réfractaires à la KD, ou à ceux qui ne peuvent pas tolérer le régime, et servira finalement de modèle pour éliminer les crises et les effets secondaires chez d'autres patients médicalement réfractaires. épilepsies. Les données générées par cette étude seront essentielles pour concevoir de futurs essais pour un plus grand nombre de patients Glut1-DS afin de créer des preuves de haute qualité.