포도당 수송체 1 결핍 증후군 환자의 트리헵타노인에 대한 파일럿 연구 (Glut1C7)

배경: 포도당 수송체 1형 결핍 증후군(Glut1-DS)은 대뇌 포도당 수송체 GLUT1의 결함으로 인해 발생하는 대사성 간질성 뇌병증입니다. 그것은 항 경련제에 반응하지 않는 영아 발작, 머리 성장의 감속, 정신 및 운동 발달의 지연이 특징입니다. 낮은 뇌 포도당과 그에 따른 에너지 결핍은 발작을 일으키는 주요 병원성 요인으로 간주됩니다. 케톤식이 요법(KD)은 Glut1-DS에 사용할 수 있는 유일한 원인 치료이며 치료 효과는 뇌에 대체 에너지원을 제공하는 능력에 있습니다. 그러나 KD를 사용한 발작 조절은 많은 환자에서 완전하지 않으며 장기적인 인지 결과는 최적이 아닙니다. 생화학적으로 이러한 관찰은 KD의 대체 에너지가 보충하지 못하는 포도당에서만 파생된 경로에 의해 제공되는 대사 기능을 위한 에너지 부족으로 설명될 수 있습니다.

가설: 우리는 KD에 추가되는 보조제(anaplerotic agent)가 Glut1-DS를 가진 어린이의 발작 조절 및 인지 결과 개선에 효과적일 수 있다는 가설을 세웁니다. 트리헵타노인(C7)은 홀수 사슬 C7(헵타노산) 지방산을 포함하는 트리글리세라이드로, 자연식에서 제한된 양만 발생합니다. 그것은 삼탄산(TCA) 회로에 의한 아세틸 CoA의 산화를 개선하여 전자 전달 사슬에 의한 후속 산화적 인산화로 이어져 에너지 활용을 위한 충분한 ATP를 생성합니다. 또한 신경 전달 물질인 글루타메이트, GABA 및 아스파르테이트의 중요한 전구체인 TCA 중간체 알파 케토글루타레이트 및 옥살로아세테이트를 제공합니다. 따라서 이러한 대사 효과가 발작 조절 및/또는 신경 발달 기능을 향상시킬 것으로 기대합니다.

특정 목표: 우리는 1) 안전성, 2) 임상, 3) 케톤식이 요법에 대한 부적절한 반응이 있는 GLUT1-DS 환자의 추가 요법으로서 C7의 생화학적 효과에 대한 예비 증거를 생성하는 것을 목표로 합니다.

연구 계획: 예비 데이터를 생성하고 이 새로운 치료법의 정확한 생화학적 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해 우리는 공개 라벨 n-of-1 시험을 사용하여 파일럿/개념 증명 연구를 수행할 예정입니다. 그리고 애프터' 디자인. 발작 조절이 불완전한 Glut1-DS 환자 3명을 등록할 계획이며, n-of-1 연구 설계는 각 개별 환자에서 C7의 뚜렷한 효과 추정치를 제공하는 데 도움이 될 것입니다. 각 참가자가 자신의 컨트롤 역할을 하므로 이 설계는 치료에 대한 증거 기반의 개인화된 의학 접근 방식도 지원합니다.

의의: 성공할 경우 이 맞춤형 치료 접근법은 KD에 불응하는 다른 증상이 있는 GLUT1-DS 환자 또는 식이 요법을 견딜 수 없는 환자에게까지 확장될 수 있으며 궁극적으로 다른 의학적으로 불응하는 환자에서 발작 및 부작용을 제거하는 모델이 될 것입니다. 간질. 이 연구에서 생성된 데이터는 높은 수준의 증거를 생성하기 위해 더 많은 수의 Glut1-DS 환자를 위한 향후 임상시험을 설계하는 데 필수적입니다.