Pilotstudie zu Triheptanoin bei Patienten mit Glucose-Transporter-1-Mangel-Syndrom (Glut1C7)

HINTERGRUND: Das Glucose-Transporter-Typ-1-Mangel-Syndrom (Glut1-DS) ist eine metabolische epileptische Enzephalopathie, die durch Defekte im zerebralen Glucose-Transporter GLUT1 verursacht wird. Es ist gekennzeichnet durch infantile Krampfanfälle, die auf Antikonvulsiva resistent sind, Verlangsamung des Kopfwachstums und Verzögerungen in der geistigen und motorischen Entwicklung. Niedrige Glukose im Gehirn und daraus resultierender Energiemangel wird als der wichtigste pathogene Faktor angesehen, der Anfälle verursacht. Die ketogene Diät (KD) ist die einzige kausale Behandlung, die für Glut1-DS verfügbar ist, und ihre therapeutische Wirkung beruht auf ihrer Fähigkeit, eine alternative Energiequelle für das Gehirn bereitzustellen. Die Anfallskontrolle mit KD ist jedoch bei vielen Patienten nicht vollständig und das langfristige kognitive Ergebnis ist nicht optimal. Biochemisch können diese Beobachtungen durch einen Mangel an Energie für metabolische Funktionen erklärt werden, die durch Wege bereitgestellt werden, die ausschließlich von Glukose stammen, die die alternative Energie von der KD nicht ergänzen kann.

HYPOTHESE: Wir nehmen an, dass ein anaplerotischer Zusatzstoff zu KD zur Kontrolle von Anfällen und zur Verbesserung der kognitiven Ergebnisse bei Kindern mit Glut1-DS wirksam sein kann. Triheptanoin (C7) ist ein Triglycerid, das die ungeradkettige C7-Fettsäure (Heptansäure) enthält, die in der natürlichen Nahrung nur in begrenzten Mengen vorkommt. Es verbessert die Oxidation von Acetyl-CoA durch den Trikarbonsäure(TCA)-Zyklus, was zu einer anschließenden oxidativen Phosphorylierung durch die Elektronentransportkette führt, um ausreichend ATP für die Energienutzung zu produzieren. Es liefert auch die TCA-Zwischenprodukte Alpha-Ketoglutarat und Oxalacetat, die wichtige Vorstufen für die Neurotransmitter Glutamat, GABA und Aspartat sind. Daher erwarten wir, dass diese metabolischen Effekte die Anfallskontrolle und/oder die neurologische Entwicklungsfunktion verbessern werden.

SPEZIFISCHE ZIELE: Unser Ziel ist es, vorläufige Beweise für 1) die Sicherheit, 2) die klinischen und 3) die biochemischen Wirkungen von C7 als Zusatztherapie bei GLUT1-DS-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf eine ketogene Diät zu generieren.

FORSCHUNGSPLAN: Um vorläufige Daten zu generieren und den genauen biochemischen Mechanismus dieser neuartigen Behandlung besser zu verstehen, werden wir eine Pilot-/Proof-of-Concept-Studie unter Verwendung einer offenen n-von-1-Studie mit „einer unterbrochenen Zeitreihe“ durchführen und nach dem Design. Wir planen, 3 Glut1-DS-Patienten mit unvollständiger Anfallskontrolle aufzunehmen, und das n-von-1-Studiendesign wird dazu beitragen, eine eindeutige Schätzung der Wirksamkeit von C7 bei jedem einzelnen Patienten zu liefern. Da jeder Teilnehmer als seine/ihre eigene Kontrolle fungiert, unterstützt dieses Design auch einen evidenzbasierten, personalisierten medizinischen Behandlungsansatz.

BEDEUTUNG: Bei Erfolg kann dieser personalisierte Behandlungsansatz auf GLUT1-DS-Patienten mit anderen Symptomen ausgeweitet werden, die auf die KD nicht ansprechen, oder auf solche, die die Diät nicht vertragen, und dient letztendlich als Modell zur Beseitigung von Anfällen und Nebenwirkungen bei anderen medizinisch refraktären Patienten Epilepsien. Die mit dieser Studie generierten Daten werden wesentlich sein, um zukünftige Studien für eine größere Anzahl von Glut1-DS-Patienten zu konzipieren, um hochgradige Beweise zu schaffen.