Estudo Piloto de Triheptanoína em Pacientes com Síndrome de Deficiência do Transportador 1 de Glicose (Glut1C7)

INTRODUÇÃO: A síndrome de deficiência do transportador de glicose tipo 1 (Glut1-DS) é uma encefalopatia epiléptica metabólica causada por defeitos no transportador de glicose cerebral GLUT1. É caracterizada por convulsões infantis refratárias aos anticonvulsivantes, desaceleração do crescimento cefálico e atrasos no desenvolvimento mental e motor. A baixa glicose cerebral e a subsequente deficiência de energia são consideradas o principal fator patogênico causador de convulsões. A dieta cetogênica (KD) é o único tratamento causal disponível para Glut1-DS, e seu efeito terapêutico reside em sua capacidade de fornecer uma fonte alternativa de energia para o cérebro. No entanto, o controle das crises com KD não é completo em muitos pacientes e o resultado cognitivo a longo prazo não é ideal. Bioquimicamente, essas observações podem ser explicadas pela falta de energia para as funções metabólicas fornecidas por vias derivadas exclusivamente da glicose, que a energia alternativa do KD não consegue complementar.

HIPÓTESE: Nossa hipótese é que um agente anaplerótico adjunto ao KD pode ser eficaz para controlar convulsões e melhorar os resultados cognitivos em crianças com Glut1-DS. A triheptanoína (C7) é um triglicerídeo contendo o ácido graxo C7 (heptanóico) de cadeia ímpar, que ocorre apenas em quantidades limitadas na dieta natural. Melhora a oxidação do acetil CoA pelo ciclo do ácido tricarbônico (TCA), levando à fosforilação oxidativa subsequente pela cadeia de transporte de elétrons para produzir ATP suficiente para a utilização de energia. Ele também fornece os intermediários TCA alfa cetoglutarato e oxaloacetato, que são importantes precursores para os neurotransmissores glutamato, GABA e aspartato. Portanto, esperamos que esses efeitos metabólicos melhorem o controle das crises e/ou a função do neurodesenvolvimento.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS: Nosso objetivo é gerar evidências preliminares sobre 1) a segurança, 2) os efeitos clínicos e 3) bioquímicos do C7 como terapia complementar em pacientes com GLUT1-DS com resposta inadequada à dieta cetogênica.

PLANO DE PESQUISA: Para gerar dados preliminares e uma melhor compreensão do mecanismo bioquímico preciso deste novo tratamento, conduziremos um estudo piloto/prova de conceito usando um ensaio aberto n-de-1 com 'uma série temporal interrompida antes e depois' design. Planejamos inscrever 3 pacientes com Glut1-DS com controle incompleto de convulsões, e o desenho do estudo n de 1 ajudará a fornecer uma estimativa de eficácia distinta de C7 em cada paciente individual. Como cada participante atua como seu próprio controle, esse projeto também oferece suporte a uma abordagem de medicina personalizada e baseada em evidências para o tratamento.

SIGNIFICADO: Se bem-sucedida, esta abordagem de tratamento personalizado pode ser estendida a pacientes com GLUT1-DS com outros sintomas refratários à KD, ou aqueles que não toleram a dieta e, finalmente, servirá como um modelo para eliminar convulsões e efeitos colaterais em outros medicamentos refratários epilepsias. Os dados gerados com este estudo serão essenciais para projetar ensaios futuros para um número maior de pacientes com Glut1-DS para criar evidências de alto grau.