Badanie pilotażowe triheptanoiny u pacjentów z zespołem niedoboru transportera glukozy 1 (Glut1C7)

Wstęp: Zespół niedoboru transportera glukozy typu 1 (Glut1-DS) jest metaboliczną encefalopatią padaczkową spowodowaną defektami mózgowego transportera glukozy GLUT1. Charakteryzuje się napadami niemowlęcymi opornymi na leki przeciwdrgawkowe, spowolnieniem wzrostu głowy oraz opóźnieniem rozwoju umysłowego i motorycznego. Niski poziom glukozy w mózgu i wynikający z tego niedobór energii jest uważany za główny czynnik patogenny wywołujący drgawki. Dieta ketogeniczna (KD) jest jedynym dostępnym leczeniem przyczynowym dla Glut1-DS, a jej efekt terapeutyczny polega na zdolności do zapewnienia alternatywnego źródła energii dla mózgu. Jednak u wielu pacjentów kontrola napadów za pomocą KD nie jest całkowita, a długoterminowe wyniki poznawcze nie są optymalne. Biochemicznie obserwacje te można wytłumaczyć brakiem energii dla funkcji metabolicznych zapewnianych przez szlaki pochodzące wyłącznie z glukozy, której alternatywna energia z KD nie uzupełnia.

HIPOTEZA: Stawiamy hipotezę, że środek anaplerotyczny wspomagający KD może być skuteczny w kontrolowaniu napadów i poprawie wyników poznawczych u dzieci z Glut1-DS. Triheptanoina (C7) jest trójglicerydem zawierającym nieparzystołańcuchowy kwas tłuszczowy C7 (heptanowy), który w naturalnej diecie występuje jedynie w ograniczonych ilościach. Poprawia utlenianie acetylo-CoA w cyklu kwasu triwęglowego (TCA), prowadząc do późniejszej fosforylacji oksydacyjnej przez łańcuch transportu elektronów w celu wytworzenia wystarczającej ilości ATP do wykorzystania energii. Dostarcza również półprodukty TCA alfa-ketoglutaran i szczawiooctan, które są ważnymi prekursorami neuroprzekaźników glutaminianu, GABA i asparaginianu. Dlatego spodziewamy się, że te efekty metaboliczne poprawią kontrolę napadów i / lub funkcje neurorozwojowe.

SZCZEGÓŁOWE CELE: Naszym celem jest wygenerowanie wstępnych dowodów na 1) bezpieczeństwo, 2) kliniczne i 3) biochemiczne efekty C7 jako terapii dodatkowej u pacjentów z GLUT1-DS z niewystarczającą odpowiedzią na dietę ketogeniczną.

PLAN BADAŃ: Aby wygenerować wstępne dane i lepiej zrozumieć dokładny mechanizm biochemiczny tego nowatorskiego leczenia, przeprowadzimy badanie pilotażowe/badanie sprawdzające słuszność koncepcji z wykorzystaniem otwartej próby n-z-1 z „przerwanymi szeregami czasowymi przed i po” projektowaniu. Planujemy włączyć 3 pacjentów Glut1-DS z niepełną kontrolą napadów, a projekt badania n-z-1 pomoże w określeniu odrębnej oceny skuteczności C7 u każdego indywidualnego pacjenta. Ponieważ każdy uczestnik działa jako jego własna kontrola, ten projekt wspiera również oparte na dowodach, spersonalizowane podejście medyczne do leczenia.

ZNACZENIE: Jeśli się powiedzie, to spersonalizowane podejście do leczenia może zostać rozszerzone na pacjentów z GLUT1-DS z innymi objawami opornymi na KD lub tych, którzy nie tolerują diety, i ostatecznie posłuży jako model do eliminacji napadów i skutków ubocznych w innych medycznie opornych epilepsje. Dane wygenerowane w ramach tego badania będą niezbędne do zaprojektowania przyszłych badań dla większej liczby pacjentów z Glut1-DS w celu uzyskania wysokiej jakości dowodów.