Triheptanoiinin pilottitutkimus potilailla, joilla on glukoosinkuljettaja 1 -puutosoireyhtymä (Glut1C7)

TAUSTA: Glukoosin kuljettajan tyypin 1 puutosoireyhtymä (Glut1-DS) on metabolinen epileptinen enkefalopatia, joka johtuu aivojen glukoosinkuljettajan GLUT1 vaurioista. Sille on ominaista infantiilit kohtaukset, jotka eivät kestä antikonvulsantteja, pään kasvun hidastuminen sekä henkisen ja motorisen kehityksen viivästyminen. Alhaista aivojen glukoosia ja sitä seuraavaa energian puutetta pidetään tärkeimpänä kouristuskohtauksia aiheuttavana tekijänä. Ketogeeninen ruokavalio (KD) on ainoa saatavilla oleva kausaalinen hoito Glut1-DS:lle, ja sen terapeuttinen vaikutus perustuu sen kykyyn tarjota vaihtoehtoinen energialähde aivoille. Kohtausten hallinta KD:llä ei kuitenkaan ole täydellinen monilla potilailla, ja pitkän aikavälin kognitiivinen tulos ei ole optimaalinen. Biokemiallisesti nämä havainnot voidaan selittää energian puutteella aineenvaihduntatoimintoihin, jotka ovat peräisin yksinomaan glukoosista johdetuilla reiteillä, joita KD:n vaihtoehtoinen energia ei pysty täydentämään.

HYPOTEESI: Oletamme, että anapleroottinen aine KD:n lisänä voi olla tehokas kohtausten hallinnassa ja kognitiivisten tulosten parantamisessa Glut1-DS:ää sairastavilla lapsilla. Triheptanoiini (C7) on triglyseridi, joka sisältää pariton ketjun C7 (heptaanihappo) rasvahappoa, jota esiintyy vain rajoitettuina määrinä luonnollisessa ruokavaliossa. Se parantaa asetyyli-CoA:n hapettumista trihiilihapposyklin (TCA) avulla, mikä johtaa myöhempään hapettavaan fosforylaatioon elektroninkuljetusketjussa tuottaen riittävästi ATP:tä energian hyödyntämiseen. Se tarjoaa myös TCA-välituotteita alfa-ketoglutaraattia ja oksaloasetaattia, jotka ovat tärkeitä esiasteita välittäjäaineille glutamaatille, GABA:lle ja aspartaatille. Siksi odotamme näiden metabolisten vaikutusten parantavan kohtausten hallintaa ja/tai hermoston kehitystä.

ERITYISET TAVOITTEET: Pyrimme tuottamaan alustavaa näyttöä 1) C7:n turvallisuudesta, 2) kliinisistä ja 3) biokemiallisista vaikutuksista lisähoitona GLUT1-DS-potilailla, joilla on riittämätön vaste ketogeeniseen ruokavalioon.

TUTKIMUSSUUNNITELMA: Jotta saataisiin alustavia tietoja ja ymmärtäisimme paremmin tämän uuden hoidon tarkan biokemiallisen mekanismin, teemme pilotti-/konseptitutkimuksen käyttämällä avointa n-of-1 -tutkimusta, jossa on "keskeytetty aikasarja ennen" ja jälkisuunnittelu. Aiomme ottaa mukaan 3 Glut1-DS-potilasta, joilla on epätäydellinen kohtausten hallinta, ja n-of-1-tutkimussuunnitelma auttaa antamaan selkeän C7-tehokkuusarvion jokaisessa yksittäisessä potilaassa. Koska jokainen osallistuja toimii omana kontrollinaan, tämä suunnittelu tukee myös näyttöön perustuvaa, yksilöllistä lääketieteellistä lähestymistapaa hoitoon.

MERKITYS: Jos tämä henkilökohtainen hoitomenetelmä onnistuu, sitä voidaan laajentaa koskemaan GLUT1-DS-potilaita, joilla on muita KD:lle resistenttejä oireita tai jotka eivät siedä ruokavaliota, ja lopulta se toimii mallina kouristuskohtausten ja sivuvaikutusten eliminoimiseksi muissa lääketieteellisesti refraktorisissa potilaissa. epilepsiat. Tämän tutkimuksen avulla saadut tiedot ovat välttämättömiä tulevien tutkimusten suunnittelussa suuremmalle määrälle Glut1-DS-potilaita korkealaatuisten todisteiden luomiseksi.