Pilotundersøgelse af triheptanoin hos patienter med glucosetransporter 1-mangelsyndrom (Glut1C7)

BAGGRUND: Glucose transporter type 1 deficiency syndrome (Glut1-DS) er en metabolisk epileptisk encefalopati forårsaget af defekter i den cerebrale glucose transporter GLUT1. Det er karakteriseret ved infantile anfald, der er modstandsdygtige over for antikonvulsiva, deceleration af hovedvækst og forsinkelser i mental og motorisk udvikling. Lavt hjerneglukose og efterfølgende energimangel betragtes som den vigtigste patogene faktor, der forårsager anfald. Den ketogene diæt (KD) er den eneste kausale behandling, der er tilgængelig for Glut1-DS, og dens terapeutiske effekt ligger i dens evne til at give en alternativ energikilde til hjernen. Anfaldskontrol med KD er dog ikke fuldstændig hos mange patienter, og det langsigtede kognitive resultat er ikke optimalt. Biokemisk kan disse observationer forklares med mangel på energi til metaboliske funktioner tilvejebragt af veje, der udelukkende stammer fra glukose, som den alternative energi fra KD'en ikke formår at supplere.

HYPOTESE: Vi antager, at et anaplerotisk middel som supplement til KD kan være effektivt til at kontrollere anfald og forbedre kognitive resultater hos børn med Glut1-DS. Triheptanoin (C7) er et triglycerid, der indeholder den ulige kæde C7 (heptan) fedtsyre, som kun forekommer i begrænsede mængder i den naturlige kost. Det forbedrer oxidationen af ​​acetyl CoA af tricarbonsyre (TCA) cyklussen, hvilket fører til efterfølgende oxidativ phosporylering af elektrontransportkæden for at producere tilstrækkelig ATP til energiudnyttelse. Det giver også TCA-mellemprodukterne alfa-ketoglutarat og oxaloacetat, som er vigtige forløbere for neurotransmitterne glutamat, GABA og aspartat. Derfor forventer vi, at disse metaboliske effekter vil forbedre anfaldskontrol og/eller neuroudviklingsfunktion.

SPECIFIKKE MÅL: Vi sigter mod at generere foreløbige beviser på 1) sikkerheden, 2) de kliniske og 3) de biokemiske virkninger af C7 som et supplement til terapi hos GLUT1-DS-patienter med utilstrækkelig respons på ketogen diæt.

FORSKNINGSPLAN: For at generere foreløbige data og en bedre forståelse af den præcise biokemiske mekanisme af denne nye behandling, vil vi udføre en pilot/proof of concept-undersøgelse ved hjælp af et åbent n-af-1 forsøg med 'en afbrudt tidsserie før og efter' design. Vi planlægger at indskrive 3 Glut1-DS-patienter med ufuldstændig kontrol med anfald, og n-af-1-studiedesignet vil hjælpe med at give et tydeligt effektivitetsestimat af C7 i hver enkelt patient. Da hver deltager fungerer som sin egen kontrol, understøtter dette design også en evidensbaseret, personlig medicinsk tilgang til behandling.

BETYDNING: Hvis det lykkes, kan denne personlige behandlingstilgang udvides til GLUT1-DS-patienter med andre symptomer, der er modstandsdygtige over for KD, eller dem, der ikke kan tolerere diæten, og i sidste ende vil den tjene som en model til at eliminere anfald og bivirkninger i andre medicinsk refraktære epilepsier. De data, der genereres med denne undersøgelse, vil være afgørende for at designe fremtidige forsøg for et større antal Glut1-DS-patienter for at skabe evidens af høj kvalitet.