Pilotní studie triheptanoinu u pacientů se syndromem deficitu glukózového transportéru 1 (Glut1C7)

Souvislosti: Syndrom deficitu glukózového transportéru typu 1 (Glut1-DS) je metabolická epileptická encefalopatie způsobená defekty cerebrálního glukózového transportéru GLUT1. Je charakterizována infantilními záchvaty refrakterními na antikonvulziva, zpomalením růstu hlavy a opožděním mentálního a motorického vývoje. Nízká hladina glukózy v mozku a následný energetický nedostatek je považován za hlavní patogenní faktor způsobující záchvaty. Ketogenní dieta (KD) je jedinou kauzální léčbou dostupnou pro Glut1-DS a její terapeutický účinek spočívá v její schopnosti poskytnout alternativní zdroj energie pro mozek. Kontrola záchvatů pomocí KD však u mnoha pacientů není úplná a dlouhodobý kognitivní výsledek není optimální. Biochemicky lze tato pozorování vysvětlit nedostatkem energie pro metabolické funkce zajišťované dráhami odvozenými výhradně z glukózy, kterou náhradní energie z KD nedokáže doplnit.

HYPOTÉZA: Předpokládáme, že anaplerotická látka jako doplněk KD může být účinná pro kontrolu záchvatů a zlepšení kognitivních výsledků u dětí s Glut1-DS. Triheptanoin (C7) je triglycerid obsahující mastnou kyselinu C7 (heptanová) s lichým řetězcem, která se v přirozené stravě vyskytuje pouze v omezeném množství. Zlepšuje oxidaci acetyl CoA cyklem kyseliny triuhličité (TCA), což vede k následné oxidativní fosforylaci elektronovým transportním řetězcem k produkci dostatečného množství ATP pro energetické využití. Poskytuje také meziprodukty TCA alfa ketoglutarát a oxaloacetát, které jsou důležitými prekurzory pro neurotransmitery glutamát, GABA a aspartát. Proto očekáváme, že tyto metabolické účinky posílí kontrolu záchvatů a/nebo neurovývojovou funkci.

KONKRÉTNÍ CÍLE: Naším cílem je získat předběžné důkazy o 1) bezpečnosti, 2) klinických a 3) biochemických účincích C7 jako přídavku k léčbě u pacientů s GLUT1-DS s nedostatečnou odpovědí na ketogenní dietu.

VÝZKUMNÝ PLÁN: Abychom získali předběžná data a lépe porozuměli přesnému biochemickému mechanismu této nové léčby, provedeme pilotní/důkazovou studii konceptu pomocí otevřené studie n-of-1 s „přerušenou časovou řadou před a po 'designu. Plánujeme zařadit 3 pacienty s Glut1-DS s neúplnou kontrolou záchvatů a návrh studie n-of-1 pomůže poskytnout zřetelný odhad účinnosti C7 u každého jednotlivého pacienta. Vzhledem k tomu, že každý účastník působí jako jeho/její vlastní kontrola, tento design také podporuje přístup k léčbě založený na důkazech a personalizované medicíně.

VÝZNAM: V případě úspěchu může být tento personalizovaný léčebný přístup rozšířen na pacienty s GLUT1-DS s jinými symptomy refrakterními na KD nebo na ty, kteří nemohou tolerovat dietu, a nakonec poslouží jako model pro eliminaci záchvatů a vedlejších účinků u jiných lékařsky refrakterních epilepsie. Data získaná touto studií budou zásadní pro navrhování budoucích studií pro větší počet pacientů s Glut1-DS, aby se vytvořily vysoce kvalitní důkazy.