Modifierad folinsyra-fluorouracil-oxaliplatin-regimen + capecitabin för äldre med metastaserad magcancer (MATURE)

Även om antalet dödsfall i magcancer har minskat under det senaste, är en stor andel av de äldre patienterna i första hand drabbade av sjukdomen. Definitionen av en äldre patient varierar beroende på sociala och ekonomiska situationer. Men i de flesta utvecklade länder och utvecklingsländer är 65 eller 70 år en vanlig gräns på grund av subjektets minskade roll i samhället och samhället.

Äldre cancerpatienter lider ofta av flera komorbiditeter, tar många mediciner och har åldersrelaterade fysiologiska problem, såsom nedsatt organfunktion och funktionsförändringar, som gör valet av optimal behandling svårt. Denna aspekt hämmas också av underrepresentationen av äldre patienter i kliniska cancerprövningar. Äldre patienter som uppfyller inklusionskriterierna för kliniska prövningar kan uppleva samma fördelar och toxiciteter från kemoterapi som yngre patienter. I motsats till läkarnas uppfattning, erkänner inte äldre patienter sin ålder som en viktig fråga för att vägra prövningar [4]. Dessutom är prestationsstatus inte till hjälp för att uppskatta det allmänna tillståndet hos äldre patienter, och andra faktorer avseende deras funktionella, sociala och mentala status bör beaktas [5].

Även om majoriteten av magcancerpatienter är äldre, har patienter äldre än 65-70 år ofta uteslutits från eller underrepresenterade i studiepopulationerna för kombinationskemoterapistudier.

Det finns dessutom en brist på prospektiva studier som direkt jämför resultaten och tolerabiliteten av kemoterapi hos unga och äldre patienter, även om vissa data finns tillgängliga för magcancer från en retrospektiv analys. Trumper et al. utvärderade retrospektivt 1 080 patienter som inkluderades i tre randomiserade kontrollerade trias som utvärderade 5-FU-baserad kombinationskemoterapi. De fann att äldre patienter fick liknande fördelar av palliativ kemoterapi i termer av symtomatisk respons, tumörregression och överlevnad, utan ökade toxiciteter.

Hos patienter med magcancer har oxaliplatin visat en mer gynnsam toxicitetsprofil än cisplatin. En kombinationskemoterapi av 5-FU med oxaliplatin, huvudsakligen FOLFOX-kurer, har undersökts i ett flertal fas II-studier, med användning av olika doser och scheman, och har visat betydande antitumöraktivitet. När det gäller toxicitet är betydande toxiciteter, inklusive myelo-suppression och perifer neuropati, ett stort problem för äldre patienter. Jämfört med vanliga FOLFOX-scheman visade kombinationer med reducerad dos av oxaliplatin/5-FU utan 5-FU-bolus både veckovis och varannan vecka en gynnsammare toxicitetsprofil med lägre frekvenser av perifer neuropati och myelosuppression.

För palliativ behandling av metastaserande magcancer kan en dubblett innehållande oxaliplatin och fluoropyrimidiner övervägas som ett alternativ. Resultat från en prospektiv randomiserad studie visade att oxaliplatin inte var underlägsen, jämfört med cisplatin, vid behandling av avancerad magcancer, samtidigt som toxiciteten minskade. Av intresse rapporterade en subgruppsanalys från en randomiserad fas III-studie signifikant bättre resultat för äldre patienter som behandlats med oxaliplatin jämfört med cisplatin. I denna studie randomiserades patienter med avancerad magcancer för att få en 5-FU-baserad regim med cisplatin (FLP-regim) eller oxaliplatin (FLO-regim). Studiens primära effektmått, PFS, var ouppfyllt; i subgruppen av patienter äldre än 65 år uppnådde emellertid FLO-regimen förbättrad effekt i termer av svarsfrekvens, PFS och total överlevnad (OS) jämfört med FLP-regimen.

I en tidigare studie använde vi en modifierad FOLFOX-regim med utelämnande av bolus 5-FU i syfte att förbättra tolerabiliteten för en sådan regim hos den äldre befolkningen, samtidigt som resultatet bevaras. Denna strategi antogs baserat på resultaten från tidigare och pågående studier av oxaliplatin/5-FU-kombinationsregimer. Vi uppnådde en total svarsfrekvens på 34,9 %, vilket jämfördes positivt med andra fas II-studier av FOLFOX-kemoterapi, från 32,2 % till 52,5 % (se tabell 5). Denna totala svarsfrekvens var anmärkningsvärd om vi betänker att alla patienter hade metastaserad eller återkommande magcancer jämfört med andra studier där en varierande andel (från 8 % till 35 %) av de inskrivna patienterna hade lokalt avancerad sjukdom. Vi observerade ingen grad 4 toxicitet, medan grad 1-3 gastrointestinala toxiciteter rapporterades hos ett måttligt antal patienter. Den modifierade FOLFOX-regimen (m FOLFOX) visade en 9,3 % förekomst av neutropeni grad 3 till 4, vilket är lägre än vad som rapporterats i andra studier.

Capecitabin monoterapi visades vara en effektiv underhållsbehandling efter kemoterapi med en gynnsam säkerhetsprofil. Vid metastaserad bröstcancer administrerades capecitabin som ett medel i en dos på 1000 mg/m2 två gånger dagligen under 14 dagar, följt av en 7-dagars viloperiod, var tredje vecka. Kortkurs XELOX följt av capecitabin underhållsbehandling, med en dos på 1 250 mg/m2 två gånger dagligen d1-14 var 21:e dag fram till sjukdomsprogression, ger ett aktivt och vältolererat behandlingsalternativ för patienter med tidigare obehandlad metastaserad kolorektal cancer. Detta tillvägagångssätt minimerar risken för oönskad kumulativ neurotoxicitet, är billigare och bekvämare för både patienter och vårdgivare.

Nyligen har fast lågdos capecitabin (1 000 mg b.i.d.), administrerat kontinuerligt, administrerats till patienter med gastrointestinala cancerformer med hög säkerhetsnivå. Capecitabin 1 000 mg två gånger dagligen utan avbrott användes för de första 11 patienterna. Dosen reducerades till 1 000 mg två gånger dagligen 5 dagar i veckan hos 8 patienter som utvecklade hand-fot-syndrom. De huvudsakliga toxiciteterna var trötthet av grad 1 till 2 och hand-fotsyndrom.

Den aktuella studien syftar till att samla in data om progressionsfri överlevnad (PFS) hos äldre populationer med metastaserad eller återkommande magcancer, som behandlas med det modifierade FOLFOX-protokollet följt av capecitabinunderhåll. Syftet med föreliggande observationsstudie är att bedöma om underhåll med capecitabin efter ett fast antal (8 cykler) av m FOLFOX-regim kan förlänga PFS, med acceptabel toxicitet. I det här fallet skulle patienterna kunna uppnå en säker behandling som skonar onödig kombinationsrelaterad toxicitet (t. neurotoxicitet, neutropeni, diarré och mukosit).