Modificeret folinsyre-fluorouracil-oxaliplatin-kur + Capecitabin til ældre med metastatisk mavekræft (MATURE)

Selvom antallet af dødsfald som følge af mavekræft er faldet i løbet af fortiden, er en stor del af de ældre patienter primært ramt af sygdommen. Definitionen af ​​en ældre patient varierer alt efter sociale og økonomiske situationer. Men i de fleste udviklede lande og udviklingslande er 65 eller 70 år en almindeligt anvendt grænse på grund af subjektets reducerede rolle i samfundet og samfundet.

Ældre kræftpatienter lider ofte af flere komorbiditeter, tager meget medicin og har aldersrelaterede fysiologiske problemer, såsom nedsat organfunktion og funktionsændringer, der gør valget af optimal behandling vanskelig. Dette aspekt hæmmes også af underrepræsentationen af ​​ældre patienter i kliniske kræftforsøg. Ældre patienter, der opfylder inklusionskriterierne for kliniske forsøg, kan opleve de samme fordele og toksiciteter ved kemoterapi som yngre patienter. I modsætning til lægernes opfattelse, anerkender ældre patienter ikke deres alder som et vigtigt spørgsmål for at afvise forsøg [4]. Ydermere er præstationsstatus ikke nyttig til at vurdere ældre patienters generelle tilstand, og andre faktorer vedrørende deres funktionelle, sociale og mentale status bør overvejes [5].

Selvom størstedelen af ​​mavekræftpatienter er ældre, er patienter ældre end 65-70 år ofte blevet udelukket fra eller underrepræsenteret i undersøgelsespopulationerne af kombinationskemoterapiforsøg.

Der er desuden mangel på prospektive undersøgelser, der direkte sammenligner resultaterne og tolerabiliteten af ​​kemoterapi hos unge og ældre patienter, selvom nogle data er tilgængelige i mavekræft fra en retrospektiv analyse. Trumper et al. evaluerede retrospektivt 1.080 patienter, der blev indskrevet i tre randomiserede kontrollerede trias, der vurderede 5-FU-baseret kombinationskemoterapi. De fandt, at ældre patienter opnåede lignende fordele ved palliativ kemoterapi med hensyn til symptomatisk respons, tumorregression og overlevelse uden øget toksicitet.

Hos patienter med mavekræft har oxaliplatin vist en mere gunstig toksicitetsprofil end cisplatin. En kombinationskemoterapi af 5-FU med oxaliplatin, hovedsageligt FOLFOX-regimer, er blevet undersøgt i adskillige fase II-studier med forskellige doser og skemaer og har vist betydelig antitumoraktivitet. For så vidt angår toksicitet, er betydelig toksicitet, herunder myelo-suppression og perifer neuropati, et stort problem for ældre patienter. Sammenlignet med standard FOLFOX-skemaer viste både ugentlig og 2-ugentlig reducerede dosiskombinationer af oxaliplatin/5-FU uden 5-FU-bolus en mere gunstig toksicitetsprofil med lavere forekomst af perifer neuropati og myelosuppression.

Til palliativ behandling af metastatisk gastrisk cancer kunne en dublet indeholdende oxaliplatin og fluoropyrimidiner overvejes som en mulighed. Resultater fra et prospektivt randomiseret forsøg viste non-inferioriteten af ​​oxaliplatin sammenlignet med cisplatin i behandlingen af ​​fremskreden gastrisk cancer, mens det mindskede toksiciteten. Af interesse rapporterede en undergruppeanalyse fra et fase III randomiseret forsøg signifikant bedre resultater for ældre patienter behandlet med oxaliplatin sammenlignet med cisplatin. I dette forsøg blev patienter med fremskreden gastrisk cancer randomiseret til at modtage et 5-FU-baseret regime med cisplatin (FLP-regime) eller oxaliplatin (FLO-regime). Studiets primære endepunkt, PFS, var uopfyldt; i undergruppen af ​​patienter ældre end 65 år opnåede FLO-regimet imidlertid forbedret effektivitet med hensyn til responsrate, PFS og samlet overlevelse (OS) sammenlignet med FLP-regimet.

I en tidligere undersøgelse brugte vi et modificeret FOLFOX-regime med udeladelse af bolus 5-FU med det formål at forbedre tolerabiliteten af ​​et sådant regime i den ældre befolkning, samtidig med at resultatet bevares. Denne strategi blev vedtaget baseret på resultaterne af tidligere og igangværende undersøgelser af oxaliplatin/5-FU kombinationsregimer. Vi opnåede en samlet responsrate på 34,9 %, som sammenlignet positivt med andre fase II undersøgelser af FOLFOX kemoterapi, varierende fra 32,2 % til 52,5 % (se tabel 5). Denne overordnede responsrate var bemærkelsesværdig, hvis vi tager i betragtning, at alle patienterne havde metastatisk eller recidiverende mavekræft sammenlignet med andre undersøgelser, hvor en variabel procentdel (fra 8 % til 35 %) af de tilmeldte patienter havde lokalt fremskreden sygdom. Vi observerede ingen grad 4 toksicitet, hvorimod grad 1-3 gastrointestinale toksiciteter blev rapporteret hos et moderat antal patienter. Det modificerede FOLFOX (m FOLFOX) regime viste en 9,3 % forekomst af grad 3 til 4 neutropeni, hvilket er lavere end rapporteret i andre undersøgelser.

Capecitabin monoterapi blev vist en effektiv vedligeholdelsesbehandling efter kemoterapi med en gunstig sikkerhedsprofil. Ved metastatisk brystkræft blev capecitabin administreret som enkeltstof i en dosis på 1000 mg/m2 to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af en 7-dages hvileperiode hver 3. uge. Kort-kursus XELOX efterfulgt af capecitabin vedligeholdelsesbehandling, med en dosis på 1.250 mg/m2 bid på d1-14 hver 21. dag indtil sygdomsprogression, giver en aktiv og veltolereret behandlingsmulighed for patienter med tidligere ubehandlet metastatisk kolorektal cancer. Denne tilgang minimerer risikoen for uønsket kumulativ neurotoksicitet, er billigere og mere bekvem for både patienter og sundhedsudbydere.

For nylig er fast lavdosis capecitabin (1.000 mg b.i.d.), administreret kontinuerligt, blevet administreret til patienter med gastrointestinale kræftformer med et højt sikkerhedsniveau. Capecitabin 1.000 mg to gange dagligt uden afbrydelse blev brugt til de første 11 patienter. Dosis blev reduceret til 1.000 mg to gange dagligt 5 dage om ugen hos 8 patienter, som udviklede hånd-fod-syndrom. De vigtigste toksiciteter var grad 1 til 2 træthed og hånd-fod syndrom.

Formålet med nærværende undersøgelse er at indsamle data om progressionsfri overlevelse (PFS) af ældre befolkning med metastatisk eller tilbagevendende gastrisk cancer, som behandles med den modificerede FOLFOX-protokol efterfulgt af capecitabin-vedligeholdelse. Formålet med nærværende observationsstudie er at vurdere, om vedligeholdelse med capecitabin efter et fast antal (8 cyklusser) m FOLFOX regime er i stand til at forlænge PFS med acceptabel toksicitet. I dette tilfælde kunne patienter opnå en sikker behandling, der skåner unødvendig kombinationsrelateret toksicitet (f. neurotoksicitet, neutropeni, diarré og mucositis).