Esquema Ácido Folínico Modificado-Fluorouracil-Oxaliplatina + Capecitabina para Idosos com Câncer Gástrico Metastático (MATURE)

Embora o número de mortes por câncer gástrico tenha diminuído no passado, uma grande proporção de pacientes idosos é afetada principalmente pela doença. A definição de paciente idoso varia de acordo com a situação social e econômica. No entanto, na maioria dos países desenvolvidos e em desenvolvimento, 65 ou 70 anos de idade é um limite comumente usado devido à diminuição do papel do sujeito na comunidade e na sociedade.

Pacientes idosos com câncer muitas vezes sofrem múltiplas comorbidades, tomam muitos medicamentos e têm problemas fisiológicos associados à idade, como disfunção de órgãos e alterações funcionais, que dificultam a seleção do tratamento ideal. Esse aspecto também é dificultado pela sub-representação de pacientes idosos em ensaios clínicos de câncer. Os pacientes idosos que atendem aos critérios de inclusão dos ensaios clínicos podem experimentar as mesmas vantagens e toxicidades da quimioterapia que os pacientes mais jovens. Em contraste com as percepções dos médicos, os pacientes mais velhos não reconhecem sua idade como uma questão importante para a recusa de ensaios [4]. Além disso, o status de desempenho não é útil para estimar a condição geral de pacientes idosos, e outros fatores relacionados ao seu estado funcional, social e mental devem ser considerados [5].

Embora a maioria dos pacientes com câncer gástrico sejam idosos, os pacientes com mais de 65-70 anos foram frequentemente excluídos ou sub-representados nas populações de estudo de ensaios de quimioterapia combinada.

Há, além disso, uma falta de estudos prospectivos comparando diretamente os resultados e a tolerabilidade da quimioterapia em pacientes jovens e idosos, embora alguns dados estejam disponíveis em câncer gástrico a partir de uma análise retrospectiva. Trumper et ai. avaliaram retrospectivamente 1.080 pacientes inscritos em três trios controlados randomizados avaliando a quimioterapia combinada à base de 5-FU. Eles descobriram que pacientes idosos obtiveram benefícios semelhantes da quimioterapia paliativa em termos de resposta sintomática, regressão tumoral e sobrevida, sem aumento de toxicidades.

Em pacientes com câncer gástrico, a oxaliplatina mostrou um perfil de toxicidade mais favorável do que a cisplatina. Uma quimioterapia combinada de 5-FU com oxaliplatina, principalmente esquemas FOLFOX, foi investigada em numerosos estudos de fase II, usando diferentes doses e esquemas, e mostrou considerável atividade antitumoral. No que diz respeito à toxicidade, toxicidades significativas, incluindo mielossupressão e neuropatia periférica, são um problema importante para pacientes idosos. Quando comparadas com esquemas padrão de FOLFOX, ambas as combinações de dose reduzida semanal e quinzenal de oxaliplatina/5-FU sem bolus de 5-FU mostraram um perfil de toxicidade mais favorável com taxas mais baixas de neuropatia periférica e mielossupressão.

Para o tratamento paliativo do câncer gástrico metastático, um dupleto contendo oxaliplatina e fluoropirimidinas pode ser considerado uma opção. Os resultados de um estudo prospectivo randomizado mostraram a não inferioridade da oxaliplatina, em comparação com a cisplatina, no tratamento do câncer gástrico avançado, ao mesmo tempo em que diminui a toxicidade. De interesse, uma análise de subgrupo de um estudo randomizado de fase III relatou resultados significativamente melhores para pacientes idosos tratados com oxaliplatina em comparação com a cisplatina. Neste estudo, pacientes com câncer gástrico avançado foram randomizados para receber um regime à base de 5-FU com cisplatina (regime FLP) ou oxaliplatina (regime FLO). O endpoint primário do estudo, PFS, não foi alcançado; no entanto, no subgrupo de pacientes com mais de 65 anos, o regime FLO alcançou maior eficácia em termos de taxa de resposta, PFS e sobrevida global (OS) em comparação com o regime FLP.

Em estudo anterior, utilizamos um esquema FOLFOX modificado com a omissão de 5-FU em bolus com o objetivo de melhorar a tolerabilidade desse regime na população idosa, preservando o resultado. Essa estratégia foi adotada com base nos resultados de estudos anteriores e em andamento de esquemas de combinação de oxaliplatina/5-FU. Obtivemos uma taxa de resposta geral de 34,9%, que se compara favoravelmente com outros estudos de fase II da quimioterapia FOLFOX, variando de 32,2% a 52,5% (ver Tabela 5). Esta taxa de resposta geral foi notável se considerarmos que todos os pacientes tinham câncer gástrico metastático ou recorrente em comparação com outros estudos nos quais uma porcentagem variável (de 8% a 35%) dos pacientes incluídos tinha doença localmente avançada. Não observamos toxicidade de grau 4, enquanto toxicidades gastrointestinais de grau 1-3 foram relatadas em um número moderado de pacientes. O regime FOLFOX modificado (m FOLFOX) mostrou uma ocorrência de 9,3% de neutropenia grau 3 a 4, que é menor do que o relatado em outros estudos.

A monoterapia com capecitabina demonstrou ser um tratamento de manutenção eficaz após a quimioterapia com um perfil de segurança favorável. No câncer de mama metastático, a capecitabina como agente único foi administrada na dose de 1.000 mg/m2 duas vezes ao dia por 14 dias, seguida por um período de descanso de 7 dias, a cada 3 semanas. XELOX de curta duração seguido de terapia de manutenção com capecitabina, na dose de 1.250 mg/m2 bid em d1-14 a cada 21 dias até a progressão da doença, fornece uma opção de tratamento ativo e bem tolerado para pacientes com câncer colorretal metastático não tratado anteriormente. Essa abordagem minimiza o risco de neurotoxicidade cumulativa indesejada, é mais barata e mais conveniente para pacientes e profissionais de saúde.

Recentemente, capecitabina em dose baixa fixa (1.000 mg b.i.d.), administrada continuamente, foi administrada a pacientes com câncer gastrointestinal com alto nível de segurança. Capecitabina 1.000 mg duas vezes ao dia sem interrupção foi usada nos primeiros 11 pacientes. A dose foi reduzida para 1.000 mg duas vezes ao dia, 5 dias por semana, em 8 pacientes que desenvolveram síndrome mão-pé. As principais toxicidades foram fadiga de grau 1 a 2 e síndrome mão-pé.

O presente estudo tem como objetivo coletar dados sobre a sobrevida livre de progressão (PFS) da população idosa com câncer gástrico metastático ou recorrente, os quais são tratados com o protocolo FOLFOX modificado seguido de manutenção com capecitabina. O objetivo do presente estudo observacional é avaliar se a manutenção com capecitabina após um número fixo (8 ciclos) do esquema m FOLFOX é capaz de prolongar a PFS, com toxicidade aceitável. Nesse caso, os pacientes poderiam obter um tratamento seguro, poupando toxicidade relacionada à combinação desnecessária (por exemplo, neurotoxicidade, neutropenia, diarreia e mucosite).