Modifisert folinsyre-fluorouracil-oksaliplatin-regime + kapecitabin for eldre med metastatisk gastrisk kreft (MATURE)

Selv om antall dødsfall som følge av magekreft har gått ned i løpet av det siste, er en stor andel av eldre pasienter først og fremst rammet av sykdommen. Definisjonen av en eldre pasient varierer i henhold til sosiale og økonomiske situasjoner. Men i de fleste utviklede land og utviklingsland er 65 eller 70 år en vanlig grense på grunn av subjektets reduserte rolle i samfunnet og samfunnet.

Eldre kreftpasienter lider ofte av flere komorbiditeter, tar mange medisiner og har aldersrelaterte fysiologiske problemer, som nedsatt organfunksjon og funksjonsendringer, som gjør valg av optimal behandling vanskelig. Dette aspektet hemmes også av underrepresentasjonen av eldre pasienter i kliniske kreftstudier. Eldre pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene for kliniske studier kan oppleve de samme fordelene og toksisitetene fra kjemoterapi som yngre pasienter. I motsetning til legers oppfatning, anerkjenner ikke eldre pasienter deres alder som en viktig sak for å nekte studier [4]. Videre er ytelsesstatus ikke nyttig for å estimere den generelle tilstanden til eldre pasienter, og andre faktorer vedrørende deres funksjonelle, sosiale og mentale status bør vurderes [5].

Selv om flertallet av magekreftpasienter er eldre, har pasienter eldre enn 65-70 år ofte blitt ekskludert fra eller underrepresentert i studiepopulasjonene for kombinasjonskjemoterapistudier.

Det er dessuten mangel på prospektive studier som direkte sammenligner resultatene og toleransen av kjemoterapi hos unge og eldre pasienter, selv om noen data er tilgjengelige for magekreft fra en retrospektiv analyse. Trumper et al. evaluerte retrospektivt 1080 pasienter som ble registrert i tre randomiserte kontrollerte trias som vurderte 5-FU-basert kombinasjonskjemoterapi. De fant at eldre pasienter oppnådde lignende fordeler av palliativ kjemoterapi når det gjelder symptomatisk respons, tumorregresjon og overlevelse, uten økt toksisitet.

Hos pasienter med magekreft har oksaliplatin vist en gunstigere toksisitetsprofil enn cisplatin. En kombinasjonskjemoterapi av 5-FU med oksaliplatin, hovedsakelig FOLFOX-regimer, har blitt undersøkt i en rekke fase II-studier, ved bruk av forskjellige doser og tidsplaner, og har vist betydelig antitumoraktivitet. Når det gjelder toksisitet, er betydelig toksisitet, inkludert myelo-suppresjon og perifer nevropati, et stort problem for eldre pasienter. Sammenlignet med standard FOLFOX-planer, viste både ukentlig og annenhver uke reduserte dosekombinasjoner av oksaliplatin/5-FU uten 5-FU-bolus en mer gunstig toksisitetsprofil med lavere forekomst av perifer nevropati og myelosuppresjon.

For palliativ behandling av metastatisk magekreft kan en dublett som inneholder oksaliplatin og fluoropyrimidiner vurderes som et alternativ. Resultater fra en prospektiv randomisert studie viste at oksaliplatin ikke var mindreverdig sammenlignet med cisplatin, i behandlingen av avansert gastrisk kreft, samtidig som toksisiteten ble redusert. Av interesse rapporterte en undergruppeanalyse fra en randomisert fase III-studie signifikant bedre resultater for eldre pasienter behandlet med oksaliplatin sammenlignet med cisplatin. I denne studien ble pasienter med avansert gastrisk kreft randomisert til å motta et 5-FU-basert regime med cisplatin (FLP-regime) eller oksaliplatin (FLO-regime). Det primære endepunktet for studien, PFS, var uoppfylt; i undergruppen av pasienter eldre enn 65 år oppnådde imidlertid FLO-regimet forbedret effekt når det gjelder responsrate, PFS og total overlevelse (OS) sammenlignet med FLP-regimet.

I en tidligere studie brukte vi et modifisert FOLFOX-regime med utelatelse av bolus 5-FU med sikte på å forbedre tolerabiliteten av et slikt regime hos den eldre befolkningen, samtidig som resultatet bevares. Denne strategien ble vedtatt basert på resultatene fra tidligere og pågående studier av oksaliplatin/5-FU kombinasjonsregimer. Vi oppnådde en total responsrate på 34,9 %, som sammenlignet gunstig med andre fase II-studier av FOLFOX-kjemoterapi, varierende fra 32,2 % til 52,5 % (se tabell 5). Denne totale responsraten var bemerkelsesverdig hvis vi tar i betraktning at alle pasientene hadde metastatisk eller tilbakevendende magekreft sammenlignet med andre studier der en variabel prosentandel (fra 8 % til 35 %) av de registrerte pasientene hadde lokalt avansert sykdom. Vi observerte ingen grad 4 toksisitet, mens grad 1-3 gastrointestinale toksisiteter ble rapportert hos et moderat antall pasienter. Det modifiserte FOLFOX (m FOLFOX)-regimet viste en 9,3 % forekomst av grad 3 til 4 nøytropeni, som er lavere enn rapportert i andre studier.

Capecitabin monoterapi ble vist en effektiv vedlikeholdsbehandling etter kjemoterapi med en gunstig sikkerhetsprofil. Ved metastatisk brystkreft ble kapecitabin administrert som enkeltmiddel i en dose på 1000 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager, etterfulgt av en 7-dagers hvileperiode hver 3. uke. Kort-kurs XELOX etterfulgt av capecitabin vedlikeholdsbehandling, med en dose på 1250 mg/m2 to ganger på d1-14 hver 21. dag frem til sykdomsprogresjon, gir et aktivt og godt tolerert behandlingsalternativ for pasienter med tidligere ubehandlet metastatisk kolorektal kreft. Denne tilnærmingen minimerer risikoen for uønsket kumulativ nevrotoksisitet, er billigere og mer praktisk for både pasienter og helsepersonell.

Nylig har fast lavdose capecitabin (1000 mg b.i.d.), administrert kontinuerlig, blitt administrert til pasienter med gastrointestinale kreftformer med et høyt sikkerhetsnivå. Capecitabin 1000 mg to ganger daglig uten avbrudd ble brukt til de første 11 pasientene. Dosen ble redusert til 1000 mg to ganger daglig 5 dager i uken hos 8 pasienter som utviklet hånd-fot-syndrom. De viktigste toksisitetene var grad 1 til 2 fatigue og hånd-fot-syndrom.

Denne studien er rettet mot å samle inn data om progresjonsfri overlevelse (PFS) av eldre populasjoner med metastatisk eller tilbakevendende magekreft, som behandles med den modifiserte FOLFOX-protokollen etterfulgt av capecitabin-vedlikehold. Målet med denne observasjonsstudien er å vurdere om vedlikehold med capecitabin etter et fast antall (8 sykluser) m FOLFOX-kur er i stand til å forlenge PFS, med akseptabel toksisitet. I dette tilfellet kan pasienter oppnå en trygg behandling, sparer unødvendig kombinasjonsrelatert toksisitet (f. nevrotoksisitet, nøytropeni, diaré og mukositt).