Zmodyfikowany schemat kwasu foliowego, fluorouracylu i oksaliplatyny + kapecytabina u osób w podeszłym wieku z rakiem żołądka z przerzutami (MATURE)

Chociaż liczba zgonów z powodu raka żołądka zmniejszyła się w przeszłości, choroba ta dotyczy głównie pacjentów w podeszłym wieku. Definicja pacjenta w podeszłym wieku różni się w zależności od sytuacji społecznej i ekonomicznej. Jednak w większości krajów rozwiniętych i rozwijających się wiek 65 lub 70 lat jest powszechnie stosowaną granicą ze względu na zmniejszoną rolę podmiotu w zbiorowości i społeczeństwie.

Starsi pacjenci z chorobą nowotworową często cierpią na wiele chorób współistniejących, przyjmują wiele leków i mają związane z wiekiem problemy fizjologiczne, takie jak upośledzenie funkcji narządów i zmiany czynnościowe, co utrudnia wybór optymalnego leczenia. Ten aspekt jest również utrudniony przez niedostateczną reprezentację starszych pacjentów w badaniach klinicznych nad rakiem. Pacjenci w podeszłym wieku, którzy spełniają kryteria włączenia do badań klinicznych, mogą doświadczyć takich samych korzyści i toksyczności chemioterapii, jak młodsi pacjenci. W przeciwieństwie do opinii lekarzy, starsi pacjenci nie uznają swojego wieku za istotną kwestię odmowy udziału w badaniu [4]. Ponadto stan sprawności nie jest pomocny w ocenie ogólnego stanu pacjentów w podeszłym wieku i należy wziąć pod uwagę inne czynniki dotyczące ich stanu funkcjonalnego, społecznego i psychicznego [5].

Chociaż większość pacjentów z rakiem żołądka to osoby w podeszłym wieku, pacjenci w wieku powyżej 65-70 lat byli często wykluczani lub niedostatecznie reprezentowani w populacjach badanych w próbach chemioterapii skojarzonej.

Ponadto brakuje prospektywnych badań bezpośrednio porównujących wyniki i tolerancję chemioterapii u młodych i starszych pacjentów, chociaż dostępne są pewne dane dotyczące raka żołądka pochodzące z analizy retrospektywnej. Trumper i in. ocenili retrospektywnie 1080 pacjentów, którzy zostali włączeni do trzech randomizowanych kontrolowanych prób oceniających chemioterapię skojarzoną opartą na 5-FU. Odkryli, że pacjenci w podeszłym wieku uzyskali podobne korzyści z chemioterapii paliatywnej pod względem odpowiedzi objawowej, regresji guza i przeżycia, bez zwiększonej toksyczności.

U pacjentów z rakiem żołądka oksaliplatyna wykazuje korzystniejszy profil toksyczności niż cisplatyna. Chemioterapia skojarzona 5-FU z oksaliplatyną, głównie w schematach FOLFOX, była badana w licznych badaniach II fazy, z zastosowaniem różnych dawek i schematów, i wykazała znaczną aktywność przeciwnowotworową. Jeśli chodzi o toksyczność, znaczna toksyczność, w tym zahamowanie czynności szpiku kostnego i neuropatia obwodowa, jest głównym problemem dla pacjentów w podeszłym wieku. W porównaniu ze standardowymi schematami FOLFOX, zarówno cotygodniowe, jak i dwutygodniowe skojarzenia zmniejszonych dawek oksaliplatyny/5-FU bez bolusa 5-FU wykazały korzystniejszy profil toksyczności z mniejszą częstością neuropatii obwodowej i mielosupresji.

W paliatywnym leczeniu raka żołądka z przerzutami jako opcję można rozważyć dublet zawierający oksaliplatynę i fluoropirymidyny. Wyniki prospektywnego badania z randomizacją wykazały równoważność oksaliplatyny w porównaniu z cisplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka, przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności. Interesująca jest analiza podgrup z randomizowanego badania fazy III, która wykazała znacznie lepsze wyniki u pacjentów w podeszłym wieku leczonych oksaliplatyną w porównaniu z cisplatyną. W tym badaniu pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka przydzielono losowo do grupy otrzymującej schemat oparty na 5-FU z cisplatyną (schemat FLP) lub oksaliplatyną (schemat FLO). Pierwszorzędowy punkt końcowy badania, PFS, nie został osiągnięty; jednakże w podgrupie pacjentów w wieku powyżej 65 lat schemat FLO osiągnął lepszą skuteczność pod względem odsetka odpowiedzi, PFS i przeżycia całkowitego (OS) w porównaniu ze schematem FLP.

W poprzednim badaniu zastosowaliśmy zmodyfikowany schemat FOLFOX z pominięciem bolusa 5-FU w celu poprawy tolerancji takiego schematu w populacji osób starszych, przy jednoczesnym zachowaniu wyniku. Strategię tę przyjęto na podstawie wyników wcześniejszych i trwających badań schematów skojarzonych oksaliplatyna/5-FU. Osiągnęliśmy ogólny wskaźnik odpowiedzi na poziomie 34,9%, który wypada korzystnie w porównaniu z innymi badaniami fazy II chemioterapii FOLFOX, w zakresie od 32,2% do 52,5% (patrz Tabela 5). Ten ogólny odsetek odpowiedzi był godny uwagi, jeśli weźmiemy pod uwagę, że wszyscy pacjenci mieli raka żołądka z przerzutami lub nawrót w porównaniu z innymi badaniami, w których zmienny odsetek (od 8% do 35%) włączonych pacjentów miał miejscowo zaawansowaną chorobę. Nie zaobserwowaliśmy toksyczności stopnia 4, podczas gdy u umiarkowanej liczby pacjentów zgłaszano toksyczność żołądkowo-jelitową stopnia 1-3. Zmodyfikowany schemat FOLFOX (m FOLFOX) wykazał występowanie neutropenii stopnia 3. do 4. u 9,3%, czyli mniej niż w innych badaniach.

Wykazano, że monoterapia kapecytabiną jest skutecznym leczeniem podtrzymującym po chemioterapii z korzystnym profilem bezpieczeństwa. W raku piersi z przerzutami kapecytabinę w monoterapii podawano w dawce 1000 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni, po czym następowała 7-dniowa przerwa, co 3 tygodnie. Krótkotrwały XELOX, a następnie terapia podtrzymująca kapecytabiną w dawce 1250 mg/m2 dwa razy na dobę w dniach 1-14 co 21 dni, aż do progresji choroby, stanowi aktywną i dobrze tolerowaną opcję terapeutyczną dla pacjentów z wcześniej nieleczonym rakiem jelita grubego z przerzutami. Takie podejście minimalizuje ryzyko niepożądanej skumulowanej neurotoksyczności, jest tańsze i wygodniejsze zarówno dla pacjentów, jak i świadczeniodawców.

W ostatnim czasie kapecytabina w stałej dawce (1000 mg 2 razy na dobę), podawana w sposób ciągły, jest podawana pacjentom z nowotworami przewodu pokarmowego z dużym bezpieczeństwem. Kapecytabinę w dawce 1000 mg dwa razy dziennie bez przerwy stosowano u pierwszych 11 pacjentów. Dawkę zmniejszono do 1000 mg dwa razy na dobę przez 5 dni w tygodniu u 8 pacjentów, u których wystąpił zespół dłoniowo-podeszwowy. Głównymi objawami toksyczności były zmęczenie stopnia 1 do 2 i zespół ręka-stopa.

Niniejsze badanie ma na celu zebranie danych dotyczących przeżycia wolnego od progresji (PFS) populacji osób w podeszłym wieku z rakiem żołądka z przerzutami lub nawrotem, leczonych zmodyfikowanym protokołem FOLFOX, a następnie podtrzymującym kapecytabiną. Celem niniejszego badania obserwacyjnego jest ocena, czy leczenie podtrzymujące kapecytabiną po ustalonej liczbie (8 cykli) schematu m FOLFOX jest w stanie wydłużyć PFS przy akceptowalnej toksyczności. W takim przypadku pacjenci mogliby uzyskać bezpieczne leczenie, oszczędzając niepotrzebnej toksyczności związanej z połączeniem (np. neurotoksyczność, neutropenia, biegunka i zapalenie błony śluzowej).