Модифицированная схема фолиевая кислота-фторурацил-оксалиплатин + капецитабин для пожилых людей с метастатическим раком желудка (MATURE)

Хотя в прошлом число смертей от рака желудка снизилось, в первую очередь этому заболеванию подвержена большая часть пожилых пациентов. Определение пожилого пациента варьируется в зависимости от социальных и экономических ситуаций. Однако в большинстве развитых и развивающихся стран обычно используется возраст 65 или 70 лет из-за снижения роли субъекта в сообществе и обществе.

Онкобольные пожилого возраста часто страдают множественными сопутствующими заболеваниями, принимают много лекарств и имеют возрастные физиологические проблемы, такие как нарушение функции органов и функциональные изменения, что затрудняет выбор оптимального лечения. Этому аспекту также препятствует недостаточная представленность пожилых пациентов в клинических испытаниях рака. Пожилые пациенты, соответствующие критериям включения в клинические испытания, могут испытывать те же преимущества и токсичность химиотерапии, что и более молодые пациенты. Вопреки мнению врачей, пожилые пациенты не считают свой возраст важным фактором для отказа от исследований [4]. Кроме того, функциональное состояние не помогает оценить общее состояние пожилых пациентов, и следует учитывать другие факторы, касающиеся их функционального, социального и психического статуса [5].

Хотя большинство пациентов с раком желудка пожилые люди, пациенты старше 65-70 лет часто исключались или были недостаточно представлены в популяциях исследований комбинированной химиотерапии.

Кроме того, отсутствуют проспективные исследования, непосредственно сравнивающие исходы и переносимость химиотерапии у молодых и пожилых пациентов, хотя имеются некоторые данные о раке желудка из ретроспективного анализа. Трампер и др. ретроспективно оценили 1080 пациентов, которые были включены в три рандомизированных контролируемых испытания, оценивающих комбинированную химиотерапию на основе 5-ФУ. Они обнаружили, что пожилые пациенты получили аналогичные преимущества паллиативной химиотерапии с точки зрения симптоматического ответа, регрессии опухоли и выживаемости без повышения токсичности.

У больных раком желудка оксалиплатин показал более благоприятный профиль токсичности, чем цисплатин. Комбинированная химиотерапия 5-ФУ с оксалиплатином, в основном схемы FOLFOX, изучалась в многочисленных исследованиях фазы II с использованием различных доз и схем и показала значительную противоопухолевую активность. Что касается токсичности, значительная токсичность, включая миелосупрессию и периферическую невропатию, представляет собой серьезную проблему для пожилых пациентов. По сравнению со стандартными схемами FOLFOX, как еженедельные, так и двухнедельные комбинации сниженных доз оксалиплатина/5-ФУ без болюсного введения 5-ФУ показали более благоприятный профиль токсичности с более низкой частотой периферической нейропатии и миелосупрессии.

Для паллиативного лечения метастатического рака желудка можно рассматривать дублет, содержащий оксалиплатин и фторпиримидины. Результаты проспективного рандомизированного исследования показали, что оксалиплатин не уступает цисплатину в лечении распространенного рака желудка при одновременном снижении токсичности. Интересно, что анализ подгрупп из рандомизированного исследования фазы III показал значительно лучшие результаты для пожилых пациентов, получавших оксалиплатин, по сравнению с цисплатином. В этом исследовании пациенты с распространенным раком желудка были рандомизированы для получения схемы на основе 5-фторурацила с цисплатином (режим FLP) или оксалиплатином (режим FLO). Первичная конечная точка исследования, ВБП, не была достигнута; однако в подгруппе пациентов старше 65 лет схема FLO показала лучшую эффективность с точки зрения частоты ответа, ВБП и общей выживаемости (ОВ) по сравнению со схемой FLP.

В предыдущем исследовании мы использовали модифицированную схему FOLFOX с исключением болюсного введения 5-ФУ с целью улучшения переносимости такой схемы у пожилых людей при сохранении исхода. Эта стратегия была принята на основе результатов предыдущих и текущих исследований комбинированных режимов оксалиплатина/5-ФУ. Мы достигли общего уровня ответа 34,9 %, что выгодно отличалось от других исследований фазы II химиотерапии FOLFOX, в диапазоне от 32,2 % до 52,5 % (см. Таблицу 5). Этот общий показатель ответа заслуживает внимания, если учесть, что у всех пациентов был метастатический или рецидивирующий рак желудка по сравнению с другими исследованиями, в которых переменный процент (от 8% до 35%) включенных пациентов имел местно-распространенное заболевание. Мы не наблюдали токсичности 4 степени, в то время как желудочно-кишечная токсичность 1-3 степени наблюдалась у умеренного числа пациентов. Модифицированный режим FOLFOX (m FOLFOX) показал возникновение нейтропении 3-4 степени в 9,3% случаев, что ниже, чем сообщалось в других исследованиях.

Монотерапия капецитабином показала себя как эффективная поддерживающая терапия после химиотерапии с благоприятным профилем безопасности. При метастатическом раке молочной железы монотерапия капецитабином назначалась в дозе 1000 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом каждые 3 недели. Короткий курс XELOX с последующей поддерживающей терапией капецитабином в дозе 1250 мг/м2 2 раза в день в день 1–14 каждые 21 день до прогрессирования заболевания обеспечивает активный и хорошо переносимый вариант лечения пациентов с ранее нелеченым метастатическим колоректальным раком. Такой подход сводит к минимуму риск нежелательной кумулятивной нейротоксичности, дешевле и удобнее как для пациентов, так и для медицинских работников.

В последнее время фиксированные низкие дозы капецитабина (1000 мг два раза в день), вводимые непрерывно, назначаются пациентам с раком желудочно-кишечного тракта с высоким уровнем безопасности. Капецитабин 1000 мг два раза в день без перерыва применяли у первых 11 пациентов. Доза была снижена до 1000 мг два раза в сутки 5 дней в неделю у 8 пациентов, у которых развился ладонно-подошвенный синдром. Основными проявлениями токсичности были усталость 1-2 степени и ладонно-подошвенный синдром.

Настоящее исследование направлено на сбор данных о выживаемости без прогрессирования (ВБП) пожилых пациентов с метастатическим или рецидивирующим раком желудка, получающих лечение по модифицированному протоколу FOLFOX с последующей поддерживающей терапией капецитабином. Целью настоящего обсервационного исследования является оценка того, способна ли поддерживающая терапия капецитабином после фиксированного количества (8 циклов) m FOLFOX пролонгировать ВБП с приемлемой токсичностью. В этом случае пациенты могли бы получить безопасное лечение, избавив от ненужной связанной с комбинацией токсичности (например, нейротоксичность, нейтропения, диарея и мукозит).