Modifiziertes Folinsäure-Fluorouracil-Oxaliplatin-Regime + Capecitabin für ältere Menschen mit metastasiertem Magenkrebs (MATURE)

Obwohl die Zahl der Todesfälle durch Magenkrebs in der Vergangenheit zurückgegangen ist, ist ein Großteil der älteren Patienten hauptsächlich von der Krankheit betroffen. Die Definition eines älteren Patienten variiert je nach sozialer und wirtschaftlicher Situation. In den meisten Industrie- und Entwicklungsländern ist das Alter von 65 oder 70 Jahren jedoch aufgrund der geringeren Rolle des Subjekts in der Gemeinschaft und Gesellschaft eine häufig verwendete Grenze.

Ältere Krebspatienten leiden oft unter multiplen Komorbiditäten, nehmen viele Medikamente ein und haben altersbedingte physiologische Probleme wie eingeschränkte Organfunktionen und funktionelle Veränderungen, die die Auswahl der optimalen Behandlung erschweren. Dieser Aspekt wird auch durch die Unterrepräsentation älterer Patienten in klinischen Krebsstudien behindert. Ältere Patienten, die die Einschlusskriterien klinischer Studien erfüllen, könnten die gleichen Vorteile und Toxizitäten einer Chemotherapie erfahren wie jüngere Patienten. Im Gegensatz zur Wahrnehmung der Ärzte erkennen ältere Patienten ihr Alter nicht als wichtigen Grund für die Ablehnung von Studien an [4]. Darüber hinaus ist der Leistungsstatus nicht hilfreich, um den Allgemeinzustand älterer Patienten einzuschätzen, und andere Faktoren bezüglich ihres funktionellen, sozialen und mentalen Status sollten berücksichtigt werden [5].

Obwohl die Mehrheit der Magenkrebspatienten älter ist, wurden Patienten, die älter als 65-70 Jahre sind, oft von den Studienpopulationen von Kombinations-Chemotherapie-Studien ausgeschlossen oder sind darin unterrepräsentiert.

Darüber hinaus fehlt es an prospektiven Studien, die die Ergebnisse und die Verträglichkeit der Chemotherapie bei jungen und älteren Patienten direkt vergleichen, obwohl einige Daten aus einer retrospektiven Analyse für Magenkrebs vorliegen . Trumperet al. werteten retrospektiv 1.080 Patienten aus, die in drei randomisierte kontrollierte Trias aufgenommen wurden, die eine 5-FU-basierte Kombinationschemotherapie bewerteten. Sie fanden heraus, dass ältere Patienten ähnliche Vorteile einer palliativen Chemotherapie in Bezug auf symptomatisches Ansprechen, Tumorregression und Überleben ohne erhöhte Toxizität erzielten.

Bei Magenkrebspatienten zeigte Oxaliplatin ein günstigeres Toxizitätsprofil als Cisplatin. Eine Kombinationschemotherapie von 5-FU mit Oxaliplatin, hauptsächlich FOLFOX-Schemata, wurde in zahlreichen Phase-II-Studien mit unterschiedlichen Dosierungen und Zeitplänen untersucht und hat eine beträchtliche Antitumoraktivität gezeigt. In Bezug auf die Toxizität sind signifikante Toxizitäten, einschließlich Myelosuppression und peripherer Neuropathie, ein Hauptproblem für ältere Patienten. Im Vergleich zu Standard-FOLFOX-Schemata zeigten sowohl wöchentlich als auch zweiwöchentlich reduzierte Kombinationen von Oxaliplatin/5-FU ohne 5-FU-Bolus ein günstigeres Toxizitätsprofil mit geringeren Raten von peripherer Neuropathie und Myelosuppression.

Für die palliative Behandlung von metastasiertem Magenkrebs könnte ein Dublett mit Oxaliplatin und Fluorpyrimidinen als Option in Betracht gezogen werden. Die Ergebnisse einer prospektiven randomisierten Studie zeigten die Nicht-Unterlegenheit von Oxaliplatin im Vergleich zu Cisplatin bei der Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs bei gleichzeitiger Verringerung der Toxizität. Interessanterweise berichtete eine Untergruppenanalyse aus einer randomisierten Phase-III-Studie über signifikant bessere Ergebnisse bei älteren Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt wurden, im Vergleich zu Cisplatin. In dieser Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs randomisiert, um eine 5-FU-basierte Therapie mit Cisplatin (FLP-Therapie) oder Oxaliplatin (FLO-Therapie) zu erhalten. Der primäre Endpunkt der Studie, PFS, wurde nicht erreicht; In der Untergruppe der Patienten über 65 Jahre erzielte das FLO-Regime jedoch eine verbesserte Wirksamkeit in Bezug auf Ansprechrate, PFS und Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zum FLP-Regime.

In einer früheren Studie verwendeten wir ein modifiziertes FOLFOX-Regime unter Weglassung von 5-FU-Bolus mit dem Ziel, die Verträglichkeit eines solchen Regimes bei der älteren Bevölkerung zu verbessern und gleichzeitig das Ergebnis zu erhalten. Diese Strategie wurde auf der Grundlage der Ergebnisse früherer und laufender Studien zu Oxaliplatin/5-FU-Kombinationstherapien gewählt. Wir erreichten eine Gesamtansprechrate von 34,9 %, was im Vergleich zu anderen Phase-II-Studien zur FOLFOX-Chemotherapie, die zwischen 32,2 % und 52,5 % lagen, günstig war (siehe Tabelle 5). Diese Gesamtansprechrate war bemerkenswert, wenn man bedenkt, dass alle Patienten metastasierten oder rezidivierenden Magenkrebs hatten, verglichen mit anderen Studien, in denen ein variabler Prozentsatz (von 8 % bis 35 %) der eingeschlossenen Patienten eine lokal fortgeschrittene Erkrankung aufwies. Wir beobachteten keine Toxizität 4. Grades, während gastrointestinale Toxizitäten 1. bis 3. Grades bei einer moderaten Anzahl von Patienten berichtet wurden. Das modifizierte FOLFOX (m FOLFOX)-Regime zeigte ein Auftreten von Neutropenie Grad 3 bis 4 in 9,3 %, was weniger ist als in anderen Studien berichtet.

Capecitabin-Monotherapie hat sich als wirksame Erhaltungstherapie nach einer Chemotherapie mit einem günstigen Sicherheitsprofil erwiesen. Bei metastasiertem Brustkrebs wurde Capecitabin als Monotherapie in einer Dosis von 1000 mg/m2 zweimal täglich für 14 Tage verabreicht, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhephase alle 3 Wochen. XELOX als Kurztherapie gefolgt von einer Capecitabin-Erhaltungstherapie in einer Dosis von 1.250 mg/m2 bid am d1-14 alle 21 Tage bis zur Krankheitsprogression bietet eine aktive und gut verträgliche Behandlungsoption für Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem Darmkrebs. Dieser Ansatz minimiert das Risiko einer unerwünschten kumulativen Neurotoxizität, ist billiger und bequemer für Patienten und Gesundheitsdienstleister.

Kürzlich wurde Capecitabin in niedriger Dosis (1.000 mg b.i.d.), kontinuierlich verabreicht, Patienten mit Magen-Darm-Krebs mit einem hohen Maß an Sicherheit verabreicht. Bei den ersten 11 Patienten wurde Capecitabin 1.000 mg zweimal täglich ohne Unterbrechung angewendet. Bei 8 Patienten, die ein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten, wurde die Dosis auf 1.000 mg zweimal täglich an 5 Tagen pro Woche reduziert. Haupttoxizitäten waren Ermüdung 1. bis 2. Grades und Hand-Fuß-Syndrom.

Die vorliegende Studie zielt darauf ab, Daten zum progressionsfreien Überleben (PFS) älterer Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem Magenkrebs zu sammeln, die mit dem modifizierten FOLFOX-Protokoll behandelt werden, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Capecitabin. Ziel der vorliegenden Beobachtungsstudie ist es, zu beurteilen, ob die Erhaltungstherapie mit Capecitabin nach einer festgelegten Anzahl (8 Zyklen) m FOLFOX-Schemata das PFS bei akzeptabler Toxizität verlängern kann. In diesem Fall könnten Patienten eine sichere Behandlung erreichen, die unnötige kombinationsbedingte Toxizität (z. Neurotoxizität, Neutropenie, Durchfall und Mukositis).