Modifikovaný režim kyselina folinová-fluoruracil-oxaliplatina + kapecitabin pro starší osoby s metastatickým karcinomem žaludku (MATURE)

Přestože počet úmrtí na rakovinu žaludku v minulosti klesl, velká část starších pacientů je touto nemocí postižena především. Definice staršího pacienta se liší podle sociální a ekonomické situace. Ve většině rozvinutých a rozvojových zemí je však 65 nebo 70 let běžně používanou hranicí kvůli snížené roli subjektu v komunitě a společnosti.

Starší pacienti s rakovinou často trpí četnými komorbiditami, užívají mnoho léků a mají fyziologické problémy spojené s věkem, jako je zhoršená funkce orgánů a funkční změny, které ztěžují výběr optimální léčby. Tomuto aspektu také brání nedostatečné zastoupení starších pacientů v klinických studiích rakoviny. Starší pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení do klinických studií, mohou pociťovat stejné výhody a toxicitu chemoterapie jako mladší pacienti. Na rozdíl od představ lékařů starší pacienti neuznávají svůj věk jako důležitý problém pro odmítání studií [4]. Kromě toho výkonnostní stav nepomáhá odhadnout celkový stav starších pacientů a je třeba vzít v úvahu další faktory týkající se jejich funkčního, sociálního a duševního stavu [5].

Ačkoli většina pacientů s rakovinou žaludku jsou starší lidé, pacienti starší než 65-70 let byli často vyloučeni ze studovaných populací studií kombinované chemoterapie nebo v nich byli nedostatečně zastoupeni.

Kromě toho chybí prospektivní studie, které by přímo porovnávaly výsledky a snášenlivost chemoterapie u mladých a starších pacientů, i když jsou k dispozici některá data z retrospektivní analýzy pro karcinom žaludku. Trumper a kol. hodnotili retrospektivně 1 080 pacientů, kteří byli zařazeni do tří randomizovaných kontrolovaných trias hodnotících kombinovanou chemoterapii na bázi 5-FU. Zjistili, že starší pacienti získali podobné výhody z paliativní chemoterapie, pokud jde o symptomatickou odpověď, regresi nádoru a přežití, bez zvýšené toxicity.

U pacientů s rakovinou žaludku prokázala oxaliplatina příznivější profil toxicity než cisplatina. Kombinovaná chemoterapie 5-FU s oxaliplatinou, zejména režimy FOLFOX, byla zkoumána v četných studiích fáze II s použitím různých dávek a schémat a prokázala značnou protinádorovou aktivitu. Pokud jde o toxicitu, významným problémem u starších pacientů jsou významné toxicity, včetně myelosuprese a periferní neuropatie. Ve srovnání se standardními schématy FOLFOX vykazovaly týdenní i dvoutýdenní kombinace snížených dávek oxaliplatiny/5-FU bez bolusu 5-FU příznivější profil toxicity s nižší mírou periferní neuropatie a myelosuprese.

Pro paliativní léčbu metastatického karcinomu žaludku lze jako možnost zvážit dublet obsahující oxaliplatinu a fluoropyrimidiny. Výsledky prospektivní randomizované studie prokázaly noninferioritu oxaliplatiny ve srovnání s cisplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku při současném snížení toxicity. Zajímavé je, že analýza podskupin z randomizované studie fáze III uvádí významně lepší výsledky u starších pacientů léčených oxaliplatinou ve srovnání s cisplatinou. V této studii byli pacienti s pokročilým karcinomem žaludku randomizováni do režimu založeného na 5-FU s cisplatinou (režim FLP) nebo oxaliplatinou (režim FLO). Primární cílový parametr studie, PFS, nebyl splněn; v podskupině pacientů starších 65 let však režim FLO dosáhl zlepšené účinnosti, pokud jde o míru odpovědi, PFS a celkové přežití (OS) ve srovnání s režimem FLP.

V předchozí studii jsme použili modifikovaný režim FOLFOX s vynecháním bolusu 5-FU s cílem zlepšit snášenlivost takového režimu u starší populace při zachování výsledku. Tato strategie byla přijata na základě výsledků předchozích a probíhajících studií kombinovaných režimů oxaliplatina/5-FU. Dosáhli jsme celkové míry odpovědi 34,9 %, což je příznivé ve srovnání s jinými studiemi fáze II chemoterapie FOLFOX, v rozmezí od 32,2 % do 52,5 % (viz tabulka 5). Tato celková míra odpovědi byla pozoruhodná, vezmeme-li v úvahu, že všichni pacienti měli metastatický nebo recidivující karcinom žaludku ve srovnání s jinými studiemi, ve kterých proměnlivé procento (od 8 % do 35 %) zařazených pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění. Nepozorovali jsme žádnou toxicitu stupně 4, zatímco gastrointestinální toxicita stupně 1-3 byla hlášena u středního počtu pacientů. Modifikovaný režim FOLFOX (m FOLFOX) ukázal 9,3% výskyt neutropenie 3. až 4. stupně, což je méně než udávané v jiných studiích.

Monoterapie kapecitabinem se ukázala jako účinná udržovací léčba po chemoterapii s příznivým bezpečnostním profilem. U metastazujícího karcinomu prsu byl kapecitabin v monoterapii podáván v dávce 1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů, po nichž následovala 7denní přestávka každé 3 týdny. Krátkodobá XELOX následovaná udržovací terapií kapecitabinem v dávce 1 250 mg/m2 dvakrát denně v d1-14 každých 21 dní až do progrese onemocnění poskytuje aktivní a dobře tolerovanou možnost léčby pro pacienty s dosud neléčeným metastatickým kolorektálním karcinomem. Tento přístup minimalizuje riziko nežádoucí kumulativní neurotoxicity, je levnější a pohodlnější jak pro pacienty, tak pro poskytovatele zdravotní péče.

Nedávno byla pacientům s gastrointestinálními karcinomy s vysokou mírou bezpečnosti podávána fixní nízká dávka kapecitabinu (1 000 mg b.i.d.), podávaná kontinuálně. U prvních 11 pacientů byl použit kapecitabin v dávce 1 000 mg dvakrát denně bez přerušení. Dávka byla snížena na 1 000 mg dvakrát denně 5 dní v týdnu u 8 pacientů, u kterých se rozvinul syndrom ruka-noha. Hlavní toxicita byla únava 1. až 2. stupně a syndrom ruka-noha.

Cílem této studie je shromáždit data o přežití bez progrese (PFS) u starší populace s metastatickým nebo recidivujícím karcinomem žaludku, která je léčena modifikovaným protokolem FOLFOX s následnou udržovací léčbou kapecitabinem. Cílem této observační studie je posoudit, zda udržovací léčba kapecitabinem po fixním počtu (8 cyklů) režimu m FOLFOX je schopna prodloužit PFS s přijatelnou toxicitou. V tomto případě by pacienti mohli dosáhnout bezpečné léčby a ušetřit zbytečnou toxicitu související s kombinací (např. neurotoxicita, neutropenie, průjem a mukositida).