Gemodificeerd folinezuur-fluorouracil-oxaliplatineregime + capecitabine voor ouderen met uitgezaaide maagkanker (MATURE)

Hoewel het aantal sterfgevallen als gevolg van maagkanker in het verleden is gedaald, wordt een groot deel van de oudere patiënten voornamelijk door de ziekte getroffen. De definitie van een oudere patiënt varieert naargelang de sociale en economische situatie. In de meeste ontwikkelde landen en ontwikkelingslanden is de leeftijd van 65 of 70 jaar echter een veelgebruikte limiet vanwege de verminderde rol van het onderwerp in de gemeenschap en de samenleving.

Oudere kankerpatiënten lijden vaak aan meerdere comorbiditeiten, nemen veel medicijnen en hebben leeftijdsgerelateerde fysiologische problemen, zoals verminderde orgaanfunctie en functionele veranderingen, die de keuze van de optimale behandeling bemoeilijken. Dit aspect wordt ook belemmerd door de ondervertegenwoordiging van oudere patiënten in klinische onderzoeken naar kanker. Oudere patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria van klinische studies kunnen dezelfde voordelen en toxiciteit ervaren van chemotherapie als jongere patiënten. In tegenstelling tot wat artsen denken, erkennen oudere patiënten hun leeftijd niet als een belangrijk punt bij het weigeren van onderzoeken [4]. Bovendien is de prestatiestatus niet nuttig om de algemene toestand van oudere patiënten in te schatten en moeten andere factoren met betrekking tot hun functionele, sociale en mentale status in overweging worden genomen [5].

Hoewel de meerderheid van de maagkankerpatiënten bejaard is, zijn patiënten ouder dan 65-70 jaar vaak uitgesloten van, of ondervertegenwoordigd in, de onderzoekspopulaties van onderzoeken naar combinatiechemotherapie.

Er is bovendien een gebrek aan prospectieve studies die de uitkomsten en de verdraagbaarheid van chemotherapie bij jonge en oudere patiënten direct vergelijken, hoewel er enige gegevens beschikbaar zijn over maagkanker uit een retrospectieve analyse. Trumper et al. evalueerde retrospectief 1.080 patiënten die deelnamen aan drie gerandomiseerde gecontroleerde trias die op 5-FU gebaseerde combinatiechemotherapie beoordeelden. Ze ontdekten dat oudere patiënten vergelijkbare voordelen behaalden van palliatieve chemotherapie in termen van symptomatische respons, tumorregressie en overleving, zonder verhoogde toxiciteit.

Bij patiënten met maagkanker heeft oxaliplatine een gunstiger toxiciteitsprofiel laten zien dan cisplatine. Een combinatiechemotherapie van 5-FU met oxaliplatine, voornamelijk FOLFOX-regimes, is onderzocht in tal van fase II-onderzoeken, met verschillende doseringen en schema's, en heeft een aanzienlijke antitumoractiviteit aangetoond. Wat toxiciteit betreft, zijn significante toxiciteiten, waaronder myelo-suppressie en perifere neuropathie, een groot probleem voor oudere patiënten. In vergelijking met standaard FOLFOX-schema's vertoonden zowel wekelijkse als tweewekelijkse combinaties met een verlaagde dosis van oxaliplatine/5-FU zonder 5-FU-bolus een gunstiger toxiciteitsprofiel met minder perifere neuropathie en myelosuppressie.

Voor de palliatieve behandeling van gemetastaseerde maagkanker kan een doublet met oxaliplatine en fluoropyrimidines als optie worden overwogen. Resultaten van een prospectieve gerandomiseerde studie toonden aan dat oxaliplatine niet minderwaardig is dan cisplatine bij de behandeling van gevorderde maagkanker, terwijl de toxiciteit afneemt. Interessant is dat een subgroepanalyse van een gerandomiseerde fase III-studie significant betere resultaten rapporteerde voor oudere patiënten die met oxaliplatine werden behandeld in vergelijking met cisplatine. In dit onderzoek werden patiënten met gevorderde maagkanker gerandomiseerd naar een op 5-FU gebaseerd regime met cisplatine (FLP-regime) of oxaliplatine (FLO-regime). Aan het primaire eindpunt van de studie, PFS, werd niet voldaan; in de subgroep van patiënten ouder dan 65 jaar bereikte het FLO-regime echter een verbeterde werkzaamheid in termen van responspercentage, PFS en algehele overleving (OS) in vergelijking met het FLP-regime.

In een eerdere studie gebruikten we een aangepast FOLFOX-regime met weglating van bolus 5-FU met als doel de verdraagbaarheid van een dergelijk regime bij ouderen te verbeteren, terwijl het resultaat behouden bleef. Deze strategie werd aangenomen op basis van de resultaten van eerdere en lopende onderzoeken naar oxaliplatine/5-FU-combinatieregimes. We bereikten een algemeen responspercentage van 34,9 %, wat gunstig afstak in vergelijking met andere fase II-onderzoeken naar FOLFOX-chemotherapie, variërend van 32,2 % tot 52,5 % (zie tabel 5). Dit totale responspercentage was opmerkelijk als we bedenken dat alle patiënten gemetastaseerde of recidiverende maagkanker hadden in vergelijking met andere studies waarin een variabel percentage (van 8% tot 35%) van de ingeschreven patiënten een lokaal gevorderde ziekte had. We hebben geen graad 4 toxiciteit waargenomen, terwijl graad 1-3 gastro-intestinale toxiciteiten werden gemeld bij een matig aantal patiënten. Het gemodificeerde FOLFOX (m FOLFOX)-regime toonde een optreden van 9,3% van graad 3 tot 4 neutropenie, wat lager is dan gerapporteerd in andere studies.

Capecitabine monotherapie bleek een effectieve onderhoudsbehandeling na chemotherapie met een gunstig veiligheidsprofiel. Bij gemetastaseerde borstkanker werd capecitabine als monotherapie toegediend in een dosis van 1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen, elke 3 weken. XELOX met een korte kuur gevolgd door capecitabine-onderhoudstherapie, met een dosis van 1.250 mg/m2 tweemaal daags op d1-14 elke 21 dagen tot ziekteprogressie, biedt een actieve en goed verdragen behandelingsoptie voor patiënten met niet eerder behandelde gemetastaseerde colorectale kanker. Deze aanpak minimaliseert het risico op ongewenste cumulatieve neurotoxiciteit, is goedkoper en handiger voor zowel patiënten als zorgverleners.

Onlangs is een vaste lage dosis capecitabine (1.000 mg tweemaal daags), continu toegediend, met een hoog veiligheidsniveau toegediend aan patiënten met gastro-intestinale kankers. Capecitabine 1.000 mg tweemaal daags zonder onderbreking werd gebruikt voor de eerste 11 patiënten. De dosis werd verlaagd tot 1.000 mg tweemaal daags 5 dagen per week bij 8 patiënten die het hand-voetsyndroom ontwikkelden. De belangrijkste toxiciteiten waren graad 1 tot 2 vermoeidheid en hand-voetsyndroom.

De huidige studie is gericht op het verzamelen van gegevens over progressievrije overleving (PFS) van oudere populaties met gemetastaseerde of recidiverende maagkanker, die worden behandeld met het aangepaste FOLFOX-protocol gevolgd door capecitabine-onderhoud. Het doel van de huidige observationele studie is om te beoordelen of onderhoud met capecitabine na een vast aantal (8 cycli) m FOLFOX-regime in staat is om de PFS te verlengen, met aanvaardbare toxiciteit. In dit geval kunnen patiënten een veilige behandeling krijgen, waarbij onnodige combinatiegerelateerde toxiciteit (bijv. neurotoxiciteit, neutropenie, diarree en mucositis).