Regime modificato di acido folinico-fluorouracile-oxaliplatino + capecitabina per anziani con carcinoma gastrico metastatico (MATURE)

Sebbene il numero di decessi per cancro gastrico sia diminuito in passato, un'ampia percentuale di pazienti anziani è principalmente colpita dalla malattia. La definizione di paziente anziano varia a seconda delle situazioni sociali ed economiche. Tuttavia, nella maggior parte dei paesi sviluppati e in via di sviluppo, 65 o 70 anni di età è un limite comunemente utilizzato a causa del ruolo ridotto del soggetto nella comunità e nella società.

I pazienti oncologici anziani spesso soffrono di più comorbidità, assumono molti farmaci e hanno problemi fisiologici associati all'età, come la compromissione della funzione degli organi e cambiamenti funzionali, che rendono difficile la selezione del trattamento ottimale. Questo aspetto è ostacolato anche dalla sottorappresentazione dei pazienti più anziani negli studi clinici sul cancro. I pazienti anziani che soddisfano i criteri di inclusione degli studi clinici potrebbero sperimentare gli stessi vantaggi e tossicità della chemioterapia dei pazienti più giovani. Contrariamente alle percezioni dei medici, i pazienti più anziani non riconoscono la loro età come una questione importante per rifiutare gli studi [4]. Inoltre, il performance status non è utile per stimare la condizione generale dei pazienti anziani e dovrebbero essere considerati altri fattori riguardanti il ​​loro stato funzionale, sociale e mentale [5].

Sebbene la maggior parte dei pazienti con carcinoma gastrico sia anziana, i pazienti di età superiore a 65-70 anni sono stati spesso esclusi o sottorappresentati nelle popolazioni di studio delle sperimentazioni sulla chemioterapia di combinazione.

Mancano, inoltre, studi prospettici che confrontino direttamente gli esiti e la tollerabilità della chemioterapia nei pazienti giovani e anziani, sebbene siano disponibili alcuni dati nel carcinoma gastrico da un'analisi retrospettiva. Trumper et al. hanno valutato retrospettivamente 1.080 pazienti che sono stati arruolati in tre trias controllati randomizzati per valutare la chemioterapia combinata basata su 5-FU. Hanno scoperto che i pazienti anziani hanno ottenuto benefici simili dalla chemioterapia palliativa in termini di risposta sintomatica, regressione del tumore e sopravvivenza, senza aumento della tossicità.

Nei pazienti affetti da cancro gastrico, l'oxaliplatino ha mostrato un profilo di tossicità più favorevole rispetto al cisplatino. Una chemioterapia combinata di 5-FU con oxaliplatino, principalmente regimi FOLFOX, è stata studiata in numerosi studi di fase II, utilizzando dosi e schemi diversi, e ha mostrato una notevole attività antitumorale. Per quanto riguarda la tossicità, le tossicità significative, tra cui la mielosoppressione e la neuropatia periferica, rappresentano un problema importante per i pazienti anziani. Rispetto ai programmi FOLFOX standard, le combinazioni settimanali e bisettimanali a dose ridotta di oxaliplatino/5-FU senza bolo di 5-FU hanno mostrato un profilo di tossicità più favorevole con tassi inferiori di neuropatia periferica e mielosoppressione.

Per il trattamento palliativo del carcinoma gastrico metastatico, un doppietto contenente oxaliplatino e fluoropirimidine potrebbe essere considerato un'opzione. I risultati di uno studio prospettico randomizzato hanno mostrato la non inferiorità dell'oxaliplatino, rispetto al cisplatino, nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato, riducendo al contempo la tossicità. Di interesse, un'analisi di sottogruppo di uno studio randomizzato di fase III ha riportato risultati significativamente migliori per i pazienti anziani trattati con oxaliplatino rispetto al cisplatino. In questo studio, i pazienti con carcinoma gastrico avanzato sono stati randomizzati a ricevere un regime a base di 5-FU con cisplatino (regime FLP) o oxaliplatino (regime FLO). L'endpoint primario dello studio, la PFS, non era soddisfatto; tuttavia, nel sottogruppo di pazienti di età superiore ai 65 anni, il regime FLO ha ottenuto una migliore efficacia in termini di tasso di risposta, PFS e sopravvivenza globale (OS) rispetto al regime FLP.

In uno studio precedente, abbiamo utilizzato un regime FOLFOX modificato con l'omissione del 5-FU in bolo con l'obiettivo di migliorare la tollerabilità di tale regime nella popolazione anziana, preservando l'esito. Questa strategia è stata adottata sulla base dei risultati di studi precedenti e in corso sui regimi di combinazione oxaliplatino/5-FU. Abbiamo raggiunto un tasso di risposta globale del 34,9 %, rispetto ad altri studi di fase II sulla chemioterapia FOLFOX, che vanno dal 32,2 % al 52,5 % (vedere Tabella 5). Questo tasso di risposta globale è stato degno di nota se si considera che tutti i pazienti avevano un carcinoma gastrico metastatico o ricorrente rispetto ad altri studi in cui una percentuale variabile (dall'8% al 35%) dei pazienti arruolati aveva una malattia localmente avanzata. Non abbiamo osservato tossicità di grado 4, mentre tossicità gastrointestinali di grado 1-3 sono state riportate in un numero moderato di pazienti. Il regime FOLFOX modificato (m FOLFOX) ha mostrato un'incidenza del 9,3% di neutropenia di grado da 3 a 4, che è inferiore a quanto riportato in altri studi.

La monoterapia con capecitabina si è dimostrata un efficace trattamento di mantenimento dopo la chemioterapia con un profilo di sicurezza favorevole. Nel carcinoma mammario metastatico, la capecitabina in monoterapia è stata somministrata alla dose di 1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni, seguita da un periodo di riposo di 7 giorni, ogni 3 settimane. XELOX di breve durata seguito dalla terapia di mantenimento con capecitabina, alla dose di 1.250 mg/m2 bid su d1-14 ogni 21 giorni fino alla progressione della malattia, fornisce un'opzione terapeutica attiva e ben tollerata per i pazienti con carcinoma colorettale metastatico precedentemente non trattato. Questo approccio riduce al minimo il rischio di neurotossicità cumulativa indesiderata, è più economico e più conveniente sia per i pazienti che per gli operatori sanitari.

Recentemente, la capecitabina fissa a basso dosaggio (1.000 mg b.i.d.), somministrata in modo continuativo, è stata somministrata a pazienti con tumori gastrointestinali con un elevato livello di sicurezza. Capecitabina 1.000 mg due volte al giorno senza interruzione è stata utilizzata per i primi 11 pazienti. La dose è stata ridotta a 1.000 mg due volte al giorno 5 giorni alla settimana in 8 pazienti che hanno sviluppato la sindrome mano-piede. Le principali tossicità erano affaticamento di grado da 1 a 2 e sindrome mano-piede.

Il presente studio ha lo scopo di raccogliere dati sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) della popolazione anziana con carcinoma gastrico metastatico o ricorrente, trattati con il protocollo FOLFOX modificato seguito dal mantenimento con capecitabina. Lo scopo del presente studio osservazionale è valutare se il mantenimento con capecitabina dopo un numero fisso (8 cicli) di m regime FOLFOX è in grado di prolungare la PFS, con tossicità accettabile. In questo caso i pazienti potrebbero ottenere un trattamento sicuro, risparmiando inutili tossicità correlate alla combinazione (ad es. neurotossicità, neutropenia, diarrea e mucosite).