PALBOCICLIB + PD-0325901 för NSCLC och solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Doseskalering/MTD-kohorter, deltagare måste ha histologiskt bekräftad malignitet med en RAS-mutation som är metastaserad eller ooperbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva. För den randomiserade fas 2-komponenten i studien måste deltagarna ha histologiskt bekräftad NSCLC med en bekräftad KRAS-mutation (via valfri CLIA-certifierad metod)
• För dosökningskomponenten krävs att deltagarna endast har evaluerbar sjukdom. För MTD-kohorten och fas 2-komponenten i studien måste deltagarna ha en mätbar sjukdom.
• Deltagare som är inskrivna i MTD-kohorten måste gå med på tumörbiopsier före och under behandling om bedömbar sjukdom identifieras.
• Ålder ≥18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 (se bilaga A).

Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

• Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
• Blodplättar ≥100 000/mcL
• totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionell övre normalgräns (≤ 5,0 X institutionell övre normalgräns tillåten om levermetastaser förekommer)
• Kreatinin inom 1,5x ULN institutionella gränser.
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• QTc ≤480 msek.
• Tillgängligheten av arkivvävnad för att i efterhand utvärdera deltagarens Rb-status
• Patienterna måste ha återhämtat sig till ≤ grad 1 vad gäller toxicitet från tidigare behandlingar (exklusive neuropati som kan vara ≤ grad 2).

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 3 veckor tidigare.
• Deltagare kanske inte får några andra studiemedel samtidigt med studieläkemedlen.
• Deltagare med symtomatiska hjärnmetastaser som kräver kroniska steroider exkluderas. Patienter med en historia av hjärnmetastaser tillåts registrera sig så länge de har behandlats, utan steroider och har varit stabila i en månad på bildbehandling.
• Samtidig användning med starka CYP3A4-hämmare/inducerare är förbjuden på grund av läkemedelsinteraktioner med palbociclib.
• På grund av potentiella läkemedelsinteraktioner mellan warfarin och PD-0325901 är användning av warfarin utesluten. Andra antikoagulantia är tillåtna.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom studiemedlen har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med studiemedlen, bör amning avbrytas.
• Endast för del II: Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom om de har varit sjukdomsfria i minst 2 år och av utredaren bedöms ha låg risk för återfall. Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: livmoderhalscancer in situ och basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden.
• HIV-positiva individer på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner.
• Bevis på synlig retinal patologi vid screening oftalmologisk undersökning som utsätter deltagaren för en oacceptabel risk för okulär toxicitet, såsom riskfaktorer för retinal venocklusion, relaterad till PF-0325901.