PALBOCLIB + PD-0325901 para NSCLC y tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• Cohortes de escalada de dosis/MTD, los participantes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente con una mutación RAS que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas. Para el componente de fase 2 aleatorizado del estudio, los participantes deben tener NSCLC confirmado histológicamente con una mutación KRAS confirmada (a través de cualquier método certificado por CLIA)
• Para el componente de escalada de dosis, los participantes deben tener solo una enfermedad evaluable. Para la cohorte MTD y el componente de fase 2 del estudio, los participantes deben tener una enfermedad medible.
• Los participantes inscritos en la cohorte MTD deben aceptar biopsias tumorales antes y durante el tratamiento si se identifica una enfermedad evaluable.
• Edad ≥18 años.
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (ver Apéndice A).

Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
• Plaquetas ≥100.000/mcL
• bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X límite superior institucional de la normalidad (≤ 5,0 X límite superior institucional de la normalidad permitido si hay metástasis hepáticas)
• Creatinina dentro de 1.5x los límites institucionales ULN.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• QTc ≤480 mseg.
• La disponibilidad de tejido de archivo para evaluar retrospectivamente el estado de Rb del participante
• Los pacientes deben haberse recuperado a ≤ Grado 1 en términos de toxicidad de tratamientos previos (excluyendo la neuropatía que puede ser ≤ Grado 2).

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 3 semanas antes.
• Es posible que los participantes no estén recibiendo ningún otro agente del estudio al mismo tiempo que los medicamentos del estudio.
• Se excluyen los participantes con metástasis cerebrales sintomáticas que requieren esteroides crónicos. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales pueden inscribirse siempre que hayan recibido tratamiento, no hayan recibido esteroides y hayan permanecido estables durante un mes en las imágenes.
• Se prohíbe el uso concomitante con inhibidores/inductores potentes de CYP3A4 debido a las interacciones farmacológicas con palbociclib.
• Debido a las posibles interacciones farmacológicas entre warfarina y PD-0325901, se excluye el uso de warfarina. Se permiten otros anticoagulantes.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes del estudio tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia.
• Solo para la Parte II: las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto si han estado libres de enfermedad durante al menos 2 años y el investigador considera que tienen un bajo riesgo de recurrencia. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
• Las personas con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas.
• Evidencia de patología retiniana visible en el examen oftalmológico de detección que coloca al participante en un riesgo inaceptable de toxicidad ocular, como factores de riesgo de oclusión de la vena retiniana, relacionados con PF-0325901.