PALBOCICLIB + PD-0325901 dla NSCLC i guzów litych

Kryteria przyjęcia:

• W kohortach zwiększania dawki/MTD uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzone złośliwość z mutacją RAS, która jest przerzutowa lub nieoperacyjna i dla której standardowe środki lecznicze lub paliatywne nie istnieją lub są już nieskuteczne. W przypadku randomizowanego komponentu badania fazy 2 uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie NSCLC z potwierdzoną mutacją KRAS (za pomocą dowolnej metody certyfikowanej przez CLIA)
• W przypadku składnika zwiększania dawki od uczestników wymaga się tylko choroby, którą można ocenić. W przypadku kohorty MTD i komponentu fazy 2 badania uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę.
• Uczestnicy włączeni do kohorty MTD muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji guza przed i w trakcie leczenia, jeśli zostanie zidentyfikowana możliwa do oceny choroba.
• Wiek ≥18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 2 (patrz Załącznik A).

Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
• Płytki krwi ≥100 000/ml
• bilirubina całkowita w normalnych granicach instytucjonalnych
• AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X górna granica normy w danej placówce (≤ 5,0 X górna granica normy w placówce dopuszczalna w przypadku obecności przerzutów do wątroby)
• Kreatynina w granicach 1,5-krotności limitów instytucjonalnych GGN.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• QTc ≤480 ms.
• Dostępność tkanki archiwalnej do retrospektywnej oceny statusu Rb uczestnika
• Pacjenci musieli powrócić do stopnia ≤ 1 stopnia toksyczności po wcześniejszym leczeniu (z wyłączeniem neuropatii, która może być stopnia ≤ 2).

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej.
• Uczestnicy nie mogą otrzymywać żadnych innych badanych leków jednocześnie z badanymi lekami.
• Wykluczeni są uczestnicy z objawowymi przerzutami do mózgu wymagającymi przewlekłych sterydów. Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie mogą zostać włączeni, o ile byli leczeni, odstawieni od sterydów i byli stabilni przez jeden miesiąc w badaniach obrazowych.
• Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami/induktorami CYP3A4 jest zabronione ze względu na interakcje lekowe z palbocyklibem.
• Ze względu na potencjalne interakcje lekowe między warfaryną a PD-0325901 wyklucza się stosowanie warfaryny. Inne antykoagulanty są dozwolone.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ badane czynniki mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią.
• Tylko dla Części II: Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem osób, które nie chorowały przez co najmniej 2 lata i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu. Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak szyjki macicy in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
• Osoby zakażone wirusem HIV podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne.
• Dowody widocznej patologii siatkówki w przesiewowym badaniu okulistycznym, które narażają uczestnika na niedopuszczalne ryzyko toksyczności dla oczu, takie jak czynniki ryzyka zakrzepu żyły siatkówki, związane z PF-0325901.