PALBOCICLIB + PD-0325901 for NSCLC og solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Dose-eskalering/MTD-kohorter, deltakere må ha histologisk bekreftet malignitet med en RAS-mutasjon som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for. For den randomiserte fase 2-komponenten av studien, må deltakerne ha histologisk bekreftet NSCLC med en bekreftet KRAS-mutasjon (via en hvilken som helst CLIA-sertifisert metode)
• For doseeskaleringskomponenten kreves det at deltakerne kun har evaluerbar sykdom. For MTD-kohorten og fase 2-komponenten av studien må deltakerne ha målbar sykdom.
• Deltakere som er registrert i MTD-kohorten, må godta svulstbiopsier før og under behandling dersom det er identifisert sykdom som kan vurderes.
• Alder ≥18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 (se vedlegg A).

Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

• Absolutt antall nøytrofiler ≥ 1500/mcL
• Blodplater ≥100 000/mcL
• total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institusjonell øvre normalgrense (≤ 5,0 X institusjonell øvre normalgrense tillatt hvis levermetastaser er tilstede)
• Kreatinin innenfor 1,5x ULN institusjonelle grenser.
• Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• QTc ≤480 msek.
• Tilgjengeligheten av arkivvev for å evaluere deltakerens Rb-status i ettertid
• Pasienter må ha kommet seg til ≤ grad 1 når det gjelder toksisitet fra tidligere behandlinger (unntatt nevropati som kan være ≤ grad 2).

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 3 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av midler administrert mer enn 3 uker tidligere.
• Det kan hende at deltakerne ikke mottar andre studiemidler samtidig med studiemedikamentene.
• Deltakere med symptomatiske hjernemetastaser som krever kroniske steroider er ekskludert. Pasienter med en historie med hjernemetastaser har lov til å registrere seg så lenge de har blitt behandlet, uten steroider og har vært stabile i en måned på bildediagnostikk.
• Samtidig bruk med sterke CYP3A4-hemmere/-induktorer er forbudt på grunn av legemiddel-interaksjoner med palbociclib.
• På grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner mellom warfarin og PD-0325901, er bruk av warfarin utelukket. Andre antikoagulantia er tillatt.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi studiemidlene har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemidlene, bør amming avbrytes.
• Kun for del II: Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert, bortsett fra hvis de har vært sykdomsfrie i minst 2 år og anses av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.
• HIV-positive individer på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner.
• Bevis på synlig retinal patologi ved screening oftalmologisk undersøkelse som setter deltakeren i en uakseptabel risiko for okulær toksisitet, for eksempel risikofaktorer for retinal veneokklusjon, relatert til PF-0325901.