PALBOCICLIB + PD-0325901 für NSCLC und solide Tumore

Einschlusskriterien:

• Dosiseskalations-/MTD-Kohorten, Teilnehmer müssen eine histologisch bestätigte Malignität mit einer RAS-Mutation haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind. Für die randomisierte Phase-2-Komponente der Studie müssen die Teilnehmer ein histologisch bestätigtes NSCLC mit einer bestätigten KRAS-Mutation haben (über eine CLIA-zertifizierte Methode).
• Für die Dosiseskalationskomponente dürfen die Teilnehmer nur eine auswertbare Krankheit haben. Für die MTD-Kohorte und Phase-2-Komponente der Studie müssen die Teilnehmer eine messbare Krankheit haben.
• Teilnehmer, die in die MTD-Kohorte eingeschrieben sind, müssen Tumorbiopsien vor und während der Behandlung zustimmen, wenn eine bewertbare Krankheit festgestellt wird.
• Alter ≥18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (siehe Anhang A).

Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
• Blutplättchen ≥100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (≤ 5,0 x institutionelle Obergrenze des zulässigen Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• Kreatinin innerhalb des 1,5-fachen der institutionellen ULN-Grenzwerte.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• QTc ≤480 ms.
• Die Verfügbarkeit von Archivgewebe zur nachträglichen Bewertung des Rb-Status des Teilnehmers
• Die Patienten müssen sich hinsichtlich der Toxizität von früheren Behandlungen auf ≤ Grad 1 erholt haben (ausgenommen Neuropathie, die ≤ Grad 2 sein kann).

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 3 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Die Teilnehmer dürfen gleichzeitig mit den Studienmedikamenten keine anderen Studienwirkstoffe erhalten.
• Teilnehmer mit symptomatischen Hirnmetastasen, die chronische Steroide benötigen, sind ausgeschlossen. Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte dürfen sich anmelden, solange sie behandelt wurden, keine Steroide mehr einnehmen und bei der Bildgebung einen Monat lang stabil waren.
• Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren ist aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen mit Palbociclib verboten.
• Aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Warfarin und PD-0325901 ist die Verwendung von Warfarin ausgeschlossen. Andere Antikoagulantien sind erlaubt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Studienwirkstoffe das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit den Studienwirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden.
• Nur für Teil II: Personen mit einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte sind nicht förderfähig, es sei denn, sie sind seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei und werden vom Prüfarzt als mit geringem Rezidivrisiko eingestuft. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• HIV-positive Personen unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen nicht geeignet.
• Nachweis einer sichtbaren Netzhautpathologie bei einer ophthalmologischen Screening-Untersuchung, die den Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko für Augentoxizität aussetzt, wie z. B. Risikofaktoren für einen Netzhautvenenverschluss, im Zusammenhang mit PF-0325901.