PALBOCICLIB + PD-0325901 pro NSCLC a solidní nádory

Kritéria pro zařazení:

• V kohortách s eskalací dávky/MTD musí mít účastníci histologicky potvrzenou malignitu s mutací RAS, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou standardní kurativní nebo paliativní opatření neexistují nebo již nejsou účinná. Pro randomizovanou složku fáze 2 studie musí mít účastníci histologicky potvrzený NSCLC s potvrzenou mutací KRAS (prostřednictvím jakékoli metody certifikované CLIA)
• U složky s eskalací dávky se vyžaduje, aby účastníci měli pouze vyhodnotitelné onemocnění. Pro kohortu MTD a složku fáze 2 studie musí mít účastníci měřitelné onemocnění.
• Účastníci zařazení do kohorty MTD musí souhlasit s biopsií nádoru před a po léčbě, pokud je identifikováno vyhodnotitelné onemocnění.
• Věk ≥18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (viz Příloha A).

Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
• Krevní destičky ≥100 000/mcl
• celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu (≤ 5,0 násobek ústavní horní hranice normálu povolen, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Kreatinin v rámci 1,5násobku institucionálních limitů ULN.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• QTc ≤480 ms.
• Dostupnost archivní tkáně pro retrospektivní vyhodnocení stavu Rb účastníka
• Pacienti se musí zotavit na ≤ 1. stupeň z hlediska toxicity z předchozí léčby (s výjimkou neuropatie, která může být ≤ 2. stupně).

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 3 týdny.
• Účastníci nesmí dostávat žádné další studijní látky souběžně se studovanými léky.
• Účastníci se symptomatickými mozkovými metastázami, které vyžadují chronické steroidy, jsou vyloučeni. Pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze se mohou zapsat, pokud byli léčeni, neužívali steroidy a byli stabilní po dobu jednoho měsíce na zobrazování.
• Současné užívání se silnými inhibitory/induktory CYP3A4 je zakázáno kvůli lékovým interakcím s palbociklibem.
• Vzhledem k potenciálním lékovým interakcím mezi warfarinem a PD-0325901 je použití warfarinu vyloučeno. Jiné antikoagulancia jsou povoleny.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studované látky mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matek studovanými látkami, kojení by mělo být přerušeno.
• Pouze pro část II: Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí, s výjimkou případů, kdy byli bez onemocnění po dobu alespoň 2 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• HIV pozitivní jedinci s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí.
• Důkaz viditelné retinální patologie při screeningovém oftalmologickém vyšetření, které vystavuje účastníka nepřijatelnému riziku oční toxicity, jako jsou rizikové faktory pro okluzi retinální žíly, související s PF-0325901.