PALBOCICLIB + PD-0325901 per NSCLC e tumori solidi

Criterio di inclusione:

• Coorti con incremento della dose/MTD, i partecipanti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato con una mutazione RAS metastatica o non resecabile e per la quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci. Per la componente randomizzata di fase 2 dello studio, i partecipanti devono avere un NSCLC confermato istologicamente con una mutazione KRAS confermata (tramite qualsiasi metodo certificato CLIA)
• Per la componente di aumento della dose, i partecipanti devono avere solo malattie valutabili. Per la coorte MTD e la componente di fase 2 dello studio, i partecipanti devono avere una malattia misurabile.
• I partecipanti iscritti alla coorte MTD devono accettare biopsie tumorali pre e durante il trattamento se viene identificata una malattia valutabile.
• Età ≥18 anni.
• Performance status ECOG ≤ 2 (vedi Appendice A).

I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
• Piastrine ≥100.000/mcL
• bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale (≤ 5,0 X limite superiore istituzionale del normale consentito se sono presenti metastasi epatiche)
• Creatinina entro 1,5 volte i limiti istituzionali ULN.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• QTc ≤480 ms.
• La disponibilità di tessuto d'archivio per valutare retrospettivamente lo stato Rb del partecipante
• I pazienti devono essere guariti a ≤ Grado 1 in termini di tossicità da trattamenti precedenti (esclusa la neuropatia che può essere ≤ Grado 2).

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 3 settimane prima.
• I partecipanti potrebbero non ricevere altri agenti dello studio in concomitanza con i farmaci dello studio.
• Sono esclusi i partecipanti con metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono steroidi cronici. I pazienti con una storia di metastasi cerebrali possono arruolarsi purché siano stati trattati, senza steroidi e siano rimasti stabili per un mese all'imaging.
• L'uso concomitante con potenti inibitori/induttori del CYP3A4 è vietato a causa delle interazioni farmacologiche con palbociclib.
• A causa di potenziali interazioni farmacologiche tra warfarin e PD-0325901, l'uso di warfarin è escluso. Sono consentiti altri anticoagulanti.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli agenti dello studio hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con gli agenti dello studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto.
• Solo per la Parte II: gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili a meno che non siano liberi da malattia da almeno 2 anni e siano ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: cancro cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.
• Gli individui HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche.
• Evidenza di patologia retinica visibile allo screening dell'esame oftalmologico che pone il partecipante a un rischio inaccettabile di tossicità oculare, come i fattori di rischio per l'occlusione della vena retinica, correlati a PF-0325901.