PALBOCICLIB + PD-0325901 voor NSCLC en vaste tumoren

Inclusiecriteria:

• Dosisescalatie/MTD-cohorten: deelnemers moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben met een RAS-mutatie die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn. Voor de gerandomiseerde fase 2-component van de studie moeten deelnemers histologisch bevestigde NSCLC hebben met een bevestigde KRAS-mutatie (via een CLIA-gecertificeerde methode).
• Voor de dosis-escalatiecomponent moeten deelnemers alleen evalueerbare ziekte hebben. Voor het MTD-cohort en fase 2-onderdeel van het onderzoek moeten deelnemers een meetbare ziekte hebben.
• Deelnemers die zijn ingeschreven voor het MTD-cohort moeten akkoord gaan met tumorbiopten vóór en tijdens de behandeling als een beoordeelbare ziekte wordt geïdentificeerd.
• Leeftijd ≥18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (zie bijlage A).

Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
• Bloedplaatjes ≥100.000/mcl
• totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (≤ 5,0 x institutionele bovengrens van normaal toegestaan ​​als levermetastasen aanwezig zijn)
• Creatinine binnen 1,5x de ULN-instellingslimieten.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• QTc ≤480 msec.
• De beschikbaarheid van archiefmateriaal om achteraf de Rb-status van de deelnemer te evalueren
• Patiënten moeten hersteld zijn tot ≤ Graad 1 in termen van toxiciteit van eerdere behandelingen (exclusief neuropathie die ≤ Graad 2 kan zijn).

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 3 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend.
• Het is mogelijk dat deelnemers niet gelijktijdig met de onderzoeksgeneesmiddelen andere studiemiddelen krijgen.
• Deelnemers met symptomatische hersenmetastasen waarvoor chronische steroïden nodig zijn, worden uitgesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen mogen worden ingeschreven zolang ze zijn behandeld, steroïdenvrij zijn en stabiel zijn gebleven gedurende een maand bij beeldvorming.
• Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-remmers/-inductoren is verboden vanwege geneesmiddelinteracties met palbociclib.
• Vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties tussen warfarine en PD-0325901 is het gebruik van warfarine uitgesloten. Andere antistollingsmiddelen zijn toegestaan.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de studiemiddelen mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met de studiemiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt.
• Alleen voor deel II: Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve als ze ten minste 2 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico op recidief te hebben. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• HIV-positieve personen die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties.
• Bewijs van zichtbare netvliespathologie bij screening oftalmologisch onderzoek dat de deelnemer een onaanvaardbaar risico op oculaire toxiciteit geeft, zoals risicofactoren voor occlusie van de netvliesader, gerelateerd aan PF-0325901.