PALBOCICLIB + PD-0325901 для NSCLC и солидных опухолей

Критерии включения:

• В когортах с повышением дозы/MTD участники должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование с мутацией RAS, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны. Для рандомизированного компонента фазы 2 исследования участники должны иметь гистологически подтвержденный НМРЛ с подтвержденной мутацией KRAS (с помощью любого метода, сертифицированного CLIA).
• Для компонента повышения дозы участники должны иметь только поддающееся оценке заболевание. Для когорты MTD и компонента фазы 2 исследования участники должны иметь измеримое заболевание.
• Участники, зачисленные в когорту MTD, должны согласиться на биопсию опухоли до и во время лечения, если выявлено оцениваемое заболевание.
• Возраст ≥18 лет.
• Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2 (см. Приложение A).

Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
• Тромбоциты ≥100 000/мкл
• общий билирубин в пределах нормы
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X верхний предел нормы для учреждения (≤ 5,0 X верхний предел нормы для учреждения при наличии метастазов в печени)
• Креатинин в 1,5 раза превышает установленные пределы ВГН.
• Женщины с детородным потенциалом и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• QTc ≤480 мс.
• Доступность архивной ткани для ретроспективной оценки Rb-статуса участника.
• Пациенты должны восстановиться до степени ≤ 1 с точки зрения токсичности после предшествующего лечения (за исключением невропатии, которая может быть ≤ степени 2).

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более чем за 3 недели до этого.
• Участники не могут получать какие-либо другие исследуемые препараты одновременно с исследуемыми препаратами.
• Исключаются участники с симптоматическими метастазами в головной мозг, требующие постоянного приема стероидов. Пациентам с метастазами в головной мозг в анамнезе разрешается участвовать, если они получали лечение, не принимали стероиды и были стабильны в течение одного месяца при визуализации.
• Одновременное применение с сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4 запрещено из-за лекарственных взаимодействий с палбоциклибом.
• Из-за потенциальных лекарственных взаимодействий между варфарином и PD-0325901 использование варфарина исключено. Допускаются другие антикоагулянты.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемые агенты могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить.
• Только для Части II: Лица с историей другого злокачественного новообразования не имеют права на участие, за исключением случаев, когда у них не было заболевания в течение как минимум 2 лет и, по мнению исследователя, они имеют низкий риск рецидива. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: рак шейки матки in situ и базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• ВИЧ-положительные лица, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможности фармакокинетических взаимодействий.
• Доказательства видимой патологии сетчатки при скрининговом офтальмологическом обследовании, которые подвергают участника неприемлемому риску глазной токсичности, например факторы риска окклюзии вен сетчатки, связанные с PF-0325901.