PALBOCICLIB + PD-0325901 pour NSCLC et tumeurs solides

Critère d'intégration:

• Dans les cohortes d'escalade de dose/MTD, les participants doivent avoir une malignité confirmée histologiquement avec une mutation RAS métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces. Pour le volet randomisé de phase 2 de l'étude, les participants doivent avoir un NSCLC histologiquement confirmé avec une mutation KRAS confirmée (via n'importe quelle méthode certifiée CLIA)
• Pour la composante d'escalade de dose, les participants ne doivent avoir qu'une maladie évaluable. Pour la cohorte MTD et la composante de phase 2 de l'étude, les participants doivent avoir une maladie mesurable.
• Les participants inscrits à la cohorte MTD doivent accepter les biopsies tumorales avant et pendant le traitement si une maladie évaluable est identifiée.
• Âge ≥18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 2 (voir Annexe A).

Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
• Plaquettes ≥100 000/mcL
• bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale (≤ 5,0 X la limite supérieure institutionnelle de la normale autorisée si des métastases hépatiques sont présentes)
• Créatinine dans les 1,5 x les limites institutionnelles de la LSN.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• QTc ≤ 480 ms.
• La disponibilité de tissus d'archives pour évaluer rétrospectivement le statut Rb du participant
• Les patients doivent avoir récupéré jusqu'au grade ≤ 1 en termes de toxicité des traitements antérieurs (à l'exclusion de la neuropathie qui peut être ≤ grade 2).

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 3 semaines plus tôt.
• Les participants peuvent ne pas recevoir d'autres agents de l'étude en même temps que les médicaments de l'étude.
• Les participants présentant des métastases cérébrales symptomatiques nécessitant des stéroïdes chroniques sont exclus. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales sont autorisés à s'inscrire tant qu'ils ont été traités, sans stéroïdes et qu'ils sont stables depuis un mois à l'imagerie.
• L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4 est interdite en raison d'interactions médicamenteuses avec le palbociclib.
• En raison d'interactions médicamenteuses potentielles entre la warfarine et le PD-0325901, l'utilisation de la warfarine est exclue. Les autres anticoagulants sont autorisés.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les agents de l'étude ont un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par les agents à l'étude, l'allaitement doit être interrompu.
• Pour la partie II uniquement : les personnes ayant des antécédents d'une tumeur maligne différente ne sont pas éligibles, sauf si elles sont sans maladie depuis au moins 2 ans et que l'investigateur considère qu'elles présentent un faible risque de récidive. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• Les personnes séropositives sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques.
• Preuve d'une pathologie rétinienne visible lors d'un examen ophtalmologique de dépistage qui expose le participant à un risque inacceptable de toxicité oculaire, tels que des facteurs de risque d'occlusion de la veine rétinienne, liés au PF-0325901.