PALBOCICLIB + PD-0325901 til NSCLC og solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Dosis-eskalering/MTD-kohorter, deltagere skal have histologisk bekræftet malignitet med en RAS-mutation, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive. For den randomiserede fase 2-komponent af undersøgelsen skal deltagerne have histologisk bekræftet NSCLC med en bekræftet KRAS-mutation (via enhver CLIA-certificeret metode)
• For dosis-eskaleringskomponenten skal deltagerne kun have evaluerbar sygdom. For MTD-kohorten og fase 2-komponenten af ​​undersøgelsen skal deltagerne have målbar sygdom.
• Deltagere, der er tilmeldt MTD-kohorten, skal acceptere tumorbiopsier før og efter behandling, hvis der identificeres en sygdom, der kan vurderes.
• Alder ≥18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2 (se appendiks A).

Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

• Absolut neutrofilantal ≥ 1.500/mcL
• Blodplader ≥100.000/mcL
• total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionel øvre normalgrænse (≤ 5,0 X institutionel øvre normalgrænse tilladt, hvis levermetastaser er til stede)
• Kreatinin inden for 1,5x ULN institutionelle grænser.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention inden studiestart og i løbet af studiedeltagelsen. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• QTc ≤480 msek.
• Tilgængeligheden af ​​arkivvæv til retrospektiv evaluering af deltagerens Rb-status
• Patienterne skal være restitueret til ≤ grad 1 med hensyn til toksicitet fra tidligere behandlinger (eksklusive neuropati, som kan være ≤ grad 2).

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 3 uger tidligere.
• Deltagerne modtager muligvis ikke andre undersøgelsesmidler samtidig med undersøgelseslægemidlerne.
• Deltagere med symptomgivende hjernemetastaser, der kræver kroniske steroider, er udelukket. Patienter med en historie med hjernemetastaser har tilladelse til at tilmelde sig, så længe de er blevet behandlet, uden steroider og har været stabile i en måned på billeddiagnostik.
• Samtidig brug med stærke CYP3A4-hæmmere/inducere er forbudt på grund af lægemiddelinteraktioner med palbociclib.
• På grund af potentielle lægemiddelinteraktioner mellem warfarin og PD-0325901 er brug af warfarin udelukket. Andre antikoagulantia er tilladt.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi undersøgelsesmidlerne har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med undersøgelsesmidlerne, bør amning afbrydes.
• Kun for del II: Personer med en historie med en anden malignitet er ikke kvalificerede, undtagen hvis de har været sygdomsfrie i mindst 2 år og af investigator vurderes at have lav risiko for tilbagefald. Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden.
• HIV-positive personer i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner.
• Bevis på synlig retinal patologi ved screening af oftalmologisk undersøgelse, der placerer deltageren i en uacceptabel risiko for okulær toksicitet, såsom risikofaktorer for retinal veneokklusion, relateret til PF-0325901.