PALBOCICLIB + PD-0325901 para NSCLC e tumores sólidos

Critério de inclusão:

• Coortes de escalonamento de dose/MTD, os participantes devem ter malignidade histologicamente confirmada com uma mutação RAS que é metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes. Para o componente randomizado de fase 2 do estudo, os participantes devem ter NSCLC confirmado histologicamente com uma mutação KRAS confirmada (através de qualquer método certificado pela CLIA)
• Para o componente de escalonamento de dose, os participantes devem ter apenas doenças avaliáveis. Para a coorte MTD e componente de fase 2 do estudo, os participantes devem ter doença mensurável.
• Os participantes inscritos na coorte MTD devem concordar com biópsias tumorais pré e durante o tratamento se uma doença avaliável for identificada.
• Idade ≥18 anos.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 (consulte o Apêndice A).

Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• Plaquetas ≥100.000/mcL
• bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal (≤ 5,0 X limite superior institucional do normal permitido se houver metástases hepáticas)
• Creatinina dentro de 1,5x os limites institucionais do LSN.
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• QTc ≤480 mseg.
• A disponibilidade de tecido de arquivo para avaliar retrospectivamente o status Rb do participante
• Os pacientes devem ter recuperado para ≤ Grau 1 em termos de toxicidade de tratamentos anteriores (excluindo neuropatia que pode ser ≤ Grau 2).

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes.
• Os participantes não podem estar recebendo nenhum outro agente do estudo concomitantemente com os medicamentos do estudo.
• Os participantes com metástases cerebrais sintomáticas que requerem esteroides crônicos são excluídos. Pacientes com histórico de metástases cerebrais podem se inscrever, desde que tenham sido tratados, sem esteróides e estejam estáveis ​​por um mês nas imagens.
• O uso concomitante com fortes inibidores/indutores do CYP3A4 é proibido devido a interações medicamentosas com palbociclibe.
• Devido a potenciais interações medicamentosas entre varfarina e PD-0325901, o uso de varfarina está excluído. Outros anticoagulantes são permitidos.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os agentes do estudo têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os agentes do estudo, a amamentação deve ser descontinuada.
• Somente para a Parte II: Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente não são elegíveis, exceto se estiverem livres de doença por pelo menos 2 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele.
• Indivíduos HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas.
• Evidência de patologia retiniana visível no exame oftalmológico de triagem que coloca o participante em risco inaceitável de toxicidade ocular, como fatores de risco para oclusão da veia retiniana, relacionados ao PF-0325901.