Hydroxyprolins inverkan på oxalatmetabolismen
Inverkan av hydroxyprolin plasmakoncentration på dess metabolism till oxalat
Primär hyperoxaluri är ett medfödd metabolismfel som resulterar i en markant överproduktion av oxalat i levern. Överskottet av oxalat orsakar njursvikt och kan orsaka allvarlig systemisk sjukdom på grund av oxalatavlagring i flera kroppsvävnader.
Metaboliska vägar som leder till oxalat är dåligt förstådda, men nya bevis tyder på att hydroxiprolin kan spela en roll. Källor till hydroxiprolin inkluderar kosten och benomsättning. Om hydroxiprolin kan bekräftas som en signifikant faktor vid primär hyperoxaluri, kan kostmodifiering vara av värde för att minska sjukdomens svårighetsgrad.
Detta protokoll, där hydroxyprolin märkt med en kall isotop infunderas intravenöst till patienter med primär hyperoxaluri, kommer att tillåta forskarna att mäta mängden oxalat som produceras från hydroxyprolin. Hydroxiprolinmetabolismens bidrag till mängden oxalat som utsöndras i urinen kommer att kunna bestämmas för patienter med var och en av de kända typerna av primär hyperoxaluri.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Syftet med denna studie är att fastställa bidraget av hydroxiprolinmetabolism till urinoxalat- och glykolatutsöndring hos patienter med primär hyperoxaluri.
Oxalsyra (COOH)2 är en slutprodukt av metabolism som syntetiseras huvudsakligen i levern. Forskarna har uppskattat att 10 - 20 mg syntetiseras i kroppen hos friska vuxna varje dag. Huvudprekursorn för oxalat är glyoxylat (CHO•COOH). Huvuddelen av det bildade glyoxylatet transamineras normalt till glycin (NH2•CH2•COOH) av alanin: glyoxylataminotransferas (AGT) eller reduceras till glykolat (CHOH•COOH) av glyoxylatreduktas (GR). Mindre än 10 % av glyoxylatet oxideras till oxalat av laktatdehydrogenas (LDH). Hos individer med sjukdomen är primär hyperoxaluri, AGT, GR eller hydroxi-oxoglutarat aldolas (HOGA) enzym bristfällig och mängden oxalat som syntetiseras av levern ökar till 80 - 300 mg per dag. Det ökade oxalatet som utsöndras i urinen kan orsaka skador på njurvävnaden. Kalciumoxalatstenar kan bildas i njurarna eller kalciumoxalatkristaller kan avsättas i njurtubuli och njurparenkym (nefrokalcinos). En ökad hastighet av oxalatsyntes kan också bidra till idiopatisk kalciumoxalatstensjukdom. Att förstå vägarna för endogen oxalatsyntes och identifiera strategier som minskar oxalatproduktionen kan vara fördelaktigt för individer med dessa sjukdomar.
Hydroxiprolin är den primära källan till glyoxylat som identifieras i kroppen. Daglig kollagenomsättning av ben leder till bildning av 300 - 450 mg hydroxiprolin, som inte kan återanvändas av kroppen och bryts ner. Denna metabolism ger 180 - 250 mg glyoxylat. Ytterligare hydroxiprolin erhålls från kosten, främst från kött och gelatinhaltiga produkter. Huvuddelen av det bildade glyoxylatet omvandlas till glycin av leverenzymet AGT, en del till glykolat och en liten mängd till oxalat. Andelen av dessa metaboliter är inte känd med säkerhet. I denna studie kommer en kvantitativ uppskattning av de bildade metaboliterna att ge uppskattningar av bidraget från hydroxiprolinomsättningen till den dagliga oxalatproduktionen.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Förenta staterna, 55905
- Mayo Clinic Hyperoxaluria Center
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Bekräftad diagnos av primär hyperoxaluri (PH)
- Uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) (med serumkreatinin) > 50 ml/min/1,73 m^2 - Patienter med diagnosen PH I, PH II, PH III eller Non I/Non II/Non III PH (PH-typerna kommer att bekräftas av DNA)
Exklusions kriterier:
- eGFR < 50 ml/min/1,73m^2
- Historik av lever- eller njurtransplantation
- Primära hyperoxaluripatienter som har svarat på pyridoxinbehandling med minskning av urinoxalatutsöndring till < 0,45 mmol/1,73m^2/dag
- Graviditet
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Primära hyperoxaluripatienter
Försökspersonerna kommer att infunderas med 13C5-hydroxiprolin och 2H3-leucin i 6 timmar i enheten för klinisk forskning och prövningar (CRTU).
Det metaboliska flödet av 2H3-leucin har karakteriserats väl och används som kontroll när man studerar metabolismen av spårinfusioner av märkta aminosyror 3. Blodprov kommer att tas var 30:e minut för att bestämma anrikningen av plasma med 13C5-hydroxiprolin och 2H3-leucin.
Urinsamlingar kommer att erhållas varje timme.
Flödena av hydroxiprolin och leucin i hela kroppen kommer att beräknas
|
Försökspersonerna kommer att infunderas med 13C5-hydroxiprolin och 2H3-leucin under 6 timmar i CRTU.
Det metaboliska flödet av 2H3-leucin har karakteriserats väl och används som kontroll när man studerar metabolismen av spårinfusioner av märkta aminosyror 3. Blodprov kommer att tas var 30:e minut för att bestämma anrikningen av plasma med 13C5-hydroxiprolin och 2H3-leucin.
Urinsamlingar kommer att erhållas varje timme.
Flödena av hydroxiprolin och leucin i hela kroppen kommer att beräknas
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Genomsnittlig procentuell omvandling av hydroxyprolin (Hyp) till urinoxalat (UOx)
Tidsram: Deltagarna kommer att följas under studiens infusion och observation, i genomsnitt 24 timmar.
|
Det totala bidraget från hydroxiprolinkatabolism till utsöndring av urinoxalat (UOx) och glykolat (UGlc) bestäms av överskottet av molprocentanrikningen av urin med 13C2-oxalat och glykolat korrigerat för fraktionen av märkt [15N,13C5]-Hyp som cirkulerar i plasman.
|
Deltagarna kommer att följas under studiens infusion och observation, i genomsnitt 24 timmar.
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Genomsnittlig procentuell omvandling av hydroxyprolin (Hyp) till uringlykolat (UGIC)
Tidsram: Deltagarna kommer att följas under studiens infusion och observationer, i genomsnitt 24 timmar
|
Det totala bidraget från Hyp-katabolism till utsöndring av oxalat (UOx) och glykolat (UGlc) i urin bestäms av överskottet av molprocentanrikningen av urin med 13C2-oxalat och glykolat korrigerat för den fraktion av märkt [15N,13C5]-Hyp som cirkulerar i plasman.
|
Deltagarna kommer att följas under studiens infusion och observationer, i genomsnitt 24 timmar
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: John C Lieske, MD, Mayo Clinic
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Andra studie-ID-nummer
- 13-000150
- U54DK083908 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .