Studie av BKM120 & Rituximab hos patienter med återfall eller refraktärt indolent B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftat indolent B-cells-NHL eller mantelcellslymfom; acceptabla subtyper av indolent B-cells-NHL inkluderar follikulärt lymfom (grad 1, 2 eller 3a), marginalzonlymfom eller lymfoplasmacytiskt lymfom/Waldenströms makroglobulinemi; patienter med mantelcellslymfom måste ha ett dokumenterat t(11;14) eller överuttryck av cyklin D1 genom immunhistokemisk utvärdering; patienter med aktiv storcellstransformation är inte berättigade; dock är patienter med en historia av storcellstransformation berättigade förutsatt att det inte finns några aktuella kliniska bevis för aktivt transformerat lymfom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2
• Minst en tidigare terapi; tidigare autolog eller allogen stamcellstransplantation är tillåten; patienter kanske inte får kronisk immunsuppressiv behandling för transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD); patienter som tidigare har fått behandling med en panselektiv PI3K-hämmare är inte kvalificerade; dock är tidigare behandling med en selektiv PI3K-hämmare, Brutons tyrosinkinashämmare eller andra B-cellsreceptormålinriktade medel tillåten
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dL
• Totalt bilirubin =< övre normalgräns
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) =< 2,0 x övre normalgränsen
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 750/mm^3
• Blodplättar >= 50 000/ mm^3
• Serumlipas =< övre normalgräns
• Serumamylas =< övre normalgräns
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 2,0
• Fasteglukos < 120mg/dL
• Återhämtning till =< grad 1 toxicitet associerad med tidigare behandling
• Negativt serumgraviditetstest; om, på cykel 1 dag 1, mer än 72 timmar har förflutit sedan det senaste negativa resultatet, måste ett serumgraviditetstest upprepas och vara negativt på cykel 1 dag 1 (C1D1) för att patienten ska förbli kvalificerad
• Patienten har förmågan och viljan att ge informerat samtycke och har undertecknat dokumentet för informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Gravida eller ammande kvinnor och kvinnor i fertil ålder eller män som är ovilliga att använda adekvat preventivmedel; kvinnor i fertil ålder och potential (dvs. inte steriliserade kirurgiskt) måste använda en andra form av preventivmedel, inklusive total abstinens, intrauterin anordning, dubbelbarriär preventivmedel eller annan icke-hormonell form av preventivmedel
• Patienter med en historia av centrala nervsystemets inblandning av lymfom
• Förekomsten av samexisterande medicinska tillstånd som skulle begränsa överensstämmelse med studiemediciner, inklusive men inte begränsat till aktiv infektion, aktiv eller obehandlad hjärt- eller lungsjukdom eller malignitet
• Patienter med signifikant, symtomatisk försämring av lungfunktionen bekräftad av spirometri, diffusionskapacitet av kolmonoxid (DLCO) eller mättnad med vilosyre (O2)
• Patienter med nedsatt mag-tarmfunktion som kan förändra absorptionen av BKM120
• Patienter som för närvarande behandlas aktivt eller som har behandlats inom de senaste 3 åren för en icke-relaterad malignitet (förutom icke-melanom hudcancer, livmoderhalscancer in-situ och lågrisk prostatacancer)
• Patienter som har genomgått en större operation inom 2 veckor före studieregistreringen eller som inte har återhämtat sig från en större operation
• Patienter med känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B eller hepatit C (aktiv eller bärare)
• Patienter med ett fasteblodsocker >= 120 mg/dL (6,7 mmol/L); patienter med diabetes mellitus är berättigade om de endast behöver orala medel och har ett fasteblodsocker =< 120 mg/dL; patienter med diabetes mellitus i anamnesen som kräver dagligt långverkande insulin eller insulin vid måltider är inte berättigade; patienter som tidigare har behövt behandling för hyperglykemi på grund av steroider eller andra mediciner är berättigade så länge de inte har behövt insulin eller något annat oralt medel inom 2 månader före studieregistreringen
• Patienter som tar kroniska steroider för orelaterade tillstånd (dvs. reumatologiska tillstånd) är inte kvalificerade om deras totala dagliga dos av steroider är >= 10 mg prednison
• Patienter med känd överkänslighet mot BKM120 eller dess hjälpämnen

• Patienter med aktiv måttlig eller svår allvarlig sinnesstämning eller psykiatrisk störning enligt bedömningen av utredaren, primärvårdsläkaren, kuratorn, psykiatern eller som ett resultat av patientens humörbedömningsfrågeformulär som kan störa förmågan att följa rättegången; med tanke på de tidigare humörrelaterade toxiciteterna, patienter med en historia av psykiatrisk sjukhusvistelse under de senaste 5 åren, elektrokonvulsiv terapi (ECT) under de senaste 5 åren, eller vars psykiatriska tillstånd har varit instabilt inom 2 månader före studieinskrivning, vilket kräver tillägg eller byte av psykotropa läkemedel är inte berättigade; exempel inkluderar, men är inte begränsade till:

  • Medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depressiv episod som kräver slutenvård eller intensiv poliklinisk behandling, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller aktiva idéer, eller mordtankar (omedelbar risk för att skada andra); patienter under vård av en primärvårdsläkare som behandlas med ett oralt medel och som inte har behövt dosjusteringar eller nya mediciner inom 2 månader före studieinskrivningen och som i övrigt uppfyller behörighetskraven kan skrivas in.
  • >= Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 grad 3 ångest
  • Patienter som uppfyller cutoff-poängen på >= 12 i Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) eller en cut-off på >= 15 i humörskalan för generaliserat ångestsyndrom-7 (GAD-7), eller som väljer ett positivt svar på "1, 2 eller 3" på fråga nummer 9 angående risk för självmordstankar i PHQ-9 (oberoende av totalpoängen för PHQ-9) är inte berättigade
• Patienter med diarré >= CTCAE grad 2

• Patienter med aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

  • Vänsterkammars ejektionsfraktion < 50 %, bestämt med multi-gated acquisition scan (MUGA) scan eller ekokardiogram
  • Korrigerat QT-intervall (QTc) > 480 msek vid screening-EKG (med QTcF-formeln)
  • Aktiv angina pectoris
  • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner
  • Supraventrikulära eller nodala arytmier eller någon överledningsstörning som kräver en pacemaker eller automatisk implanterbar cardioverter defibrillator (AICD)
  • Valvulär sjukdom med dokumenterad kompromiss i hjärtfunktionen
  • Symtomatisk perikardit
  • Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] funktionell klassificering III-IV)
• Patienter som för närvarande får behandling med mediciner med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieregistreringen påbörjas
• Patienter som har tagit växtbaserade läkemedel och vissa frukter inom 7 dagar före studieregistreringen är inte berättigade; örtmediciner inkluderar, men är inte begränsade till, johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng; exkluderande frukter inkluderar cytokrom P450 familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A) hämmare Sevilla apelsiner, grapefrukt, pummelos eller exotiska citrusfrukter
• Patienter som för närvarande behandlas med läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A, och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studien påbörjas; (Observera att samtidig behandling med svaga hämmare av CYP3A är tillåten)
• Patienter som har fått oral eller IV kemoterapi, riktad anticancerterapi eller strålbehandling =< 4 veckor (6 veckor för nitrosourea, antikroppar eller mitomycin-C) före studieregistreringen
• Patienter som för närvarande tar terapeutiska doser av warfarinnatrium eller någon annan antikoagulant av coumadinderivat; patienter som säkert kan bytas till enoxaparin eller andra antikoagulantia som inte härrör från warfarin och som i övrigt uppfyller behörighetskraven kan inskrivas