Studie av BKM120 og Rituximab hos pasienter med residiverende eller refraktært indolent B-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet indolent B-celle NHL eller mantelcellelymfom; akseptable subtyper av indolent B-celle NHL inkluderer follikulært lymfom (grad 1, 2 eller 3a), marginalsone lymfom eller lymfoplasmacytisk lymfom/Waldenstroms makroglobulinemi; pasienter med mantelcellelymfom må ha dokumentert t(11;14) eller overekspresjon av cyclin D1 ved immunhistokjemisk evaluering; pasienter med aktiv storcelletransformasjon er ikke kvalifisert; Pasienter med en historie med storcelletransformasjon er imidlertid kvalifisert forutsatt at det ikke er nåværende kliniske bevis på aktivt transformert lymfom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2
• Minst én tidligere terapi; tidligere autolog eller allogen stamcelletransplantasjon er tillatt; pasienter er kanskje ikke på kronisk immunsuppressiv terapi for graft-versus-host disease (GVHD); pasienter som har mottatt tidligere behandling med en pan-selektiv PI3K-hemmer er ikke kvalifisert; tidligere behandling med en selektiv PI3K-hemmer, Brutons tyrosinkinasehemmer eller andre B-cellereseptormålrettingsmidler er imidlertid tillatt
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dL
• Total bilirubin =< øvre normalgrense
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 2,0 x øvre normalgrense
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 750/mm^3
• Blodplater >= 50 000/ mm^3
• Serumlipase =< øvre normalgrense
• Serumamylase =< øvre normalgrense
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 2,0
• Fastende glukose < 120mg/dL
• Gjenoppretting til =< grad 1 toksisitet assosiert med tidligere behandling
• Negativ serumgraviditetstest; hvis det på syklus 1 dag 1 har gått mer enn 72 timer siden siste negative resultat, må en serumgraviditetstest gjentas og være negativ på syklus 1 dag 1 (C1D1) for at pasienten skal forbli kvalifisert
• Pasienten har evne og vilje til å gi informert samtykke og har signert dokumentet med informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinner og kvinner i fertil alder eller menn som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon; kvinner i fertil alder og potensial (dvs. ikke kirurgisk sterilisert) må bruke en annen form for prevensjon, inkludert total avholdenhet, intrauterin enhet, dobbelbarriere prevensjon eller annen ikke-hormonell prevensjonsform
• Pasienter med en historie med sentralnervesysteminvolvering av lymfom
• Tilstedeværelsen av samtidige medisinske tilstander som vil begrense etterlevelse av studiemedisiner, inkludert, men ikke begrenset til aktiv infeksjon, aktiv eller ubehandlet hjerte- eller lungesykdom eller malignitet
• Pasienter med betydelig, symptomatisk forverring av lungefunksjonen bekreftet av spirometri, diffusjonskapasitet av karbonmonoksid (DLCO) eller hvilende oksygen (O2) metning
• Pasienter med nedsatt gastrointestinal funksjon som kan endre absorpsjonen av BKM120
• Pasienter som for tiden behandles aktivt eller som har blitt behandlet i løpet av de siste 3 årene for en ikke-relatert malignitet (unntatt ikke-melanom hudkreft, livmorhalskreft in-situ og lavrisiko prostatakreft)
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 2 uker før studieregistrering eller som ikke har kommet seg etter en større operasjon
• Pasienter med kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C (aktive eller bærere)
• Pasienter med fastende blodsukker >= 120 mg/dL (6,7 mmol/L); pasienter med diabetes mellitus er kvalifisert hvis de kun trenger orale midler og har en fastende blodsukker =< 120 mg/dL; pasienter med diabetes mellitus i anamnesen som trenger daglig langtidsvirkende insulin eller insulin ved måltider er ikke kvalifisert; Pasienter som tidligere har krevd behandling for hyperglykemi på grunn av steroider eller andre medisiner er kvalifiserte så lenge de ikke har krevd insulin eller andre orale midler innen 2 måneder før studieregistrering
• Pasienter som bruker kroniske steroider for urelaterte tilstander (dvs. revmatologiske tilstander) er ikke kvalifisert hvis den totale daglige dosen av steroider er >= 10 mg prednison
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor BKM120 eller dets hjelpestoffer

• Pasienter med aktiv moderat eller alvorlig alvorlig humør eller psykiatrisk lidelse som bedømt av etterforskeren, primærlegen, rådgiveren, psykiateren, eller som et resultat av pasientens spørreskjema for humørvurdering som kan forstyrre evnen til å overholde forsøket; i tillegg, gitt de tidligere humørassosierte toksisitetene, pasienter med en historie med psykiatrisk sykehusinnleggelse i løpet av de siste 5 årene, elektrokonvulsiv terapi (ECT) i løpet av de siste 5 årene, eller hvis psykiatriske tilstand har vært ustabil innen 2 måneder før studieregistrering som krever tillegg eller endring av psykotrope medisiner er ikke kvalifisert; eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til:

  • Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode som krever innleggelse eller intensiv poliklinisk behandling, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller aktive tanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre); Pasienter under behandling av en primærlege som er behandlet med ett oralt middel og som ikke har krevd dosejusteringer eller nye medisiner innen 2 måneder før studieregistrering og som ellers oppfyller kvalifikasjonskravene, kan bli registrert
  • >= Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0 grad 3 angst
  • Pasienter som oppfyller grenseverdien på >= 12 i pasienthelseundersøkelsen-9 (PHQ-9) eller en grenseverdi på >= 15 i humørskalaen for generalisert angstlidelse-7 (GAD-7), eller som velger et positivt svar på "1, 2 eller 3" på spørsmål nummer 9 angående potensial for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ-9) er ikke kvalifisert
• Pasienter med diaré >= CTCAE grad 2

• Pasienter med aktiv hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 % som bestemt ved multi gated acquisition scan (MUGA) skanning eller ekkokardiogram
  • Korrigert QT-intervall (QTc) > 480 msek på screening-EKG (ved hjelp av QTcF-formelen)
  • Aktiv angina pectoris
  • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
  • Supraventrikulære eller nodale arytmier eller ledningsavvik som krever en pacemaker eller automatisk implanterbar cardioverter defibrillator (AICD)
  • Klaffesykdom med dokumentert kompromiss i hjertefunksjon
  • Symptomatisk perikarditt
  • Hjerteinfarkt de siste 6 månedene
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] funksjonsklassifisering III-IV)
• Pasienter som for øyeblikket mottar behandling med medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken avbrytes eller byttes til en annen medisin før studieregistrering
• Pasienter som har tatt urtemedisiner og visse frukter innen 7 dager før studieregistrering er ikke kvalifisert; urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til, johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng; ekskluderende frukter inkluderer cytokrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A) hemmere Sevilla appelsiner, grapefrukt, pummelos eller eksotiske sitrusfrukter
• Pasienter som for tiden behandles med legemidler kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før studieregistrering; (vær oppmerksom på at samtidig behandling med svake hemmere av CYP3A er tillatt)
• Pasienter som har mottatt oral eller IV kjemoterapi, målrettet kreftbehandling eller strålebehandling =< 4 uker (6 uker for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før studieregistrering
• Pasienter som for øyeblikket tar terapeutiske doser warfarinnatrium eller andre antikoagulanter av coumadin-derivat; Pasienter som trygt kan byttes til enoksaparin eller andre ikke-warfarin-avledede antikoagulantia og som ellers oppfyller kvalifikasjonskravene, kan bli registrert