Studie van BKM120 & Rituximab bij patiënten met recidiverend of refractair indolent B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigd indolent B-cel NHL of mantelcellymfoom hebben; aanvaardbare subtypes van indolent B-cel NHL omvatten folliculair lymfoom (graad 1, 2 of 3a), marginale zone lymfoom of lymfoplasmacytisch lymfoom/Waldenstrom's macroglobulinemie; patiënten met mantelcellymfoom moeten een gedocumenteerde t(11;14) of overexpressie van cycline D1 hebben door immunohistochemische evaluatie; patiënten met actieve transformatie van grote cellen komen niet in aanmerking; patiënten met een voorgeschiedenis van transformatie van grote cellen komen echter in aanmerking, op voorwaarde dat er momenteel geen klinisch bewijs is van actief getransformeerd lymfoom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2
• Ten minste één eerdere therapie; voorafgaande autologe of allogene stamceltransplantatie is toegestaan; patiënten krijgen mogelijk geen chronische immunosuppressieve therapie voor graft-versus-hostziekte (GVHD); patiënten die eerder zijn behandeld met een pan-selectieve PI3K-remmer komen niet in aanmerking; eerdere therapie met een selectieve PI3K-remmer, Bruton's tyrosinekinaseremmer of andere B-celreceptor-targeting-middelen is echter toegestaan
• Serumcreatinine =< 2,0 mg/dL
• Totaal bilirubine =< bovengrens van normaal
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,0 x bovengrens van normaal
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 750/mm^3
• Bloedplaatjes >= 50.000/mm^3
• Serum lipase =< bovengrens van normaal
• Serum amylase =< bovengrens van normaal
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 2,0
• Nuchtere glucose < 120mg/dL
• Herstel tot =< graad 1 toxiciteit geassocieerd met eerdere therapie
• Negatieve serumzwangerschapstest; als er op cyclus 1 dag 1 meer dan 72 uur is verstreken sinds het laatste negatieve resultaat, moet een serumzwangerschapstest worden herhaald en negatief zijn op cyclus 1 dag 1 (C1D1) om ervoor te zorgen dat de patiënt in aanmerking blijft komen
• De patiënt heeft het vermogen en de bereidheid om geïnformeerde toestemming te geven en heeft het document voor geïnformeerde toestemming ondertekend

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven en vrouwen in de vruchtbare leeftijd of mannen die geen adequate anticonceptie willen gebruiken; vrouwen in de vruchtbare leeftijd en potentieel (d.w.z. niet chirurgisch gesteriliseerd) moeten een tweede vorm van anticonceptie gebruiken, inclusief totale onthouding, spiraaltje, dubbele barrière anticonceptie of andere niet-hormonale vorm van anticonceptie
• Patiënten met een voorgeschiedenis van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door lymfoom
• De aanwezigheid van naast elkaar bestaande medische aandoeningen die de naleving van onderzoeksmedicatie zouden beperken, inclusief maar niet beperkt tot actieve infectie, actieve of onbehandelde hart- of longziekte of maligniteit
• Patiënten met significante, symptomatische verslechtering van de longfunctie bevestigd door spirometrie, diffusiecapaciteit van koolmonoxide (DLCO) of zuurstofverzadiging (O2) in rust
• Patiënten met een verminderde gastro-intestinale functie die de absorptie van BKM120 kan veranderen
• Patiënten die momenteel actief worden behandeld of die in de afgelopen 3 jaar zijn behandeld voor een niet-gerelateerde maligniteit (behalve niet-melanome huidkanker, cervicaal carcinoom in situ en prostaatkanker met een laag risico)
• Patiënten die binnen 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving een grote operatie hebben ondergaan of die niet hersteld zijn van een grote operatie
• Patiënten met bekend humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of hepatitis C (actief of drager)
• Patiënten met een nuchtere bloedglucose >= 120 mg/dL (6,7 mmol/L); patiënten met diabetes mellitus komen in aanmerking als ze alleen orale middelen nodig hebben en een nuchtere bloedglucose =< 120 mg/dL hebben; patiënten met een voorgeschiedenis van diabetes mellitus die dagelijks langwerkende of maaltijdinsuline nodig hebben, komen niet in aanmerking; patiënten die eerder een behandeling voor hyperglykemie als gevolg van steroïden of andere medicijnen nodig hebben gehad, komen in aanmerking zolang ze geen insuline of een ander oraal middel nodig hebben binnen 2 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Patiënten die chronische steroïden gebruiken voor niet-gerelateerde aandoeningen (d.w.z. reumatologische aandoeningen) komen niet in aanmerking als hun totale dagelijkse dosis steroïden >= 10 mg prednison is
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor BKM120 of zijn hulpstoffen

• Patiënten met een actieve matige of ernstige ernstige stemmingsstoornis of psychiatrische stoornis zoals beoordeeld door de onderzoeker, huisarts, counselor, psychiater, of als resultaat van de vragenlijst voor stemmingsbeoordeling van de patiënt die het vermogen om aan het onderzoek te voldoen kan verstoren; bovendien, gezien de eerdere stemmingsgerelateerde toxiciteiten, patiënten met een voorgeschiedenis van psychiatrische ziekenhuisopname in de afgelopen 5 jaar, elektroconvulsietherapie (ECT) in de afgelopen 5 jaar, of van wie de psychiatrische toestand onstabiel was binnen 2 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving die toevoeging of verandering van psychofarmaca komen niet in aanmerking; voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

  • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode waarvoor intramurale of intensieve poliklinische therapie nodig is, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of actieve gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico op het toebrengen van schade aan anderen); patiënten onder de hoede van een huisarts die worden behandeld met één oraal middel en die geen dosisaanpassingen of nieuwe medicijnen nodig hebben binnen 2 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving en die verder voldoen aan de geschiktheidsvereisten, kunnen worden ingeschreven
  • >= Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) versie 4.0 graad 3 angst
  • Patiënten die voldoen aan de grensscore van >= 12 op de Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) of een grenswaarde van >= 15 op de gegeneraliseerde angststoornis-7 (GAD-7) stemmingsschaal, respectievelijk, of die een positief antwoord van "1, 2 of 3" op vraag nummer 9 met betrekking tot de mogelijkheid van zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9) komt niet in aanmerking
• Patiënten met diarree >= CTCAE graad 2

• Patiënten met een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:

  • Linkerventrikelejectiefractie < 50% zoals bepaald door multi-gated acquisitiescan (MUGA)-scan of echocardiogram
  • Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 msec op screening-ECG (met behulp van de QTcF-formule)
  • Actieve angina pectoris
  • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
  • Supraventriculaire of nodale aritmieën of een geleidingsafwijking die een pacemaker of automatische implanteerbare cardioverter defibrillator (AICD) vereist
  • Valvulaire ziekte met gedocumenteerd compromis in de hartfunctie
  • Symptomatische pericarditis
  • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden
  • Congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association [NYHA])
• Patiënten die momenteel worden behandeld met medicijnen met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van Torsades de Pointes en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Patiënten die binnen 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving kruidenmedicijnen en bepaalde soorten fruit hebben ingenomen, komen niet in aanmerking; kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng; uitsluitingsvruchten zijn de cytochroom P450 familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A) -remmers Sevilla-sinaasappelen, grapefruit, pummelos of exotische citrusvruchten
• Patiënten die momenteel worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A, en de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voorafgaand aan deelname aan de studie; (houd er rekening mee dat gelijktijdige behandeling met zwakke remmers van CYP3A is toegestaan)
• Patiënten die orale of intraveneuze chemotherapie, gerichte antikankertherapie of bestralingstherapie hebben gekregen =< 4 weken (6 weken voor nitroso-urea, antilichamen of mitomycine-C) voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Patiënten die momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of een ander van Coumadin afgeleid antistollingsmiddel gebruiken; patiënten die veilig kunnen worden overgezet op enoxaparine of een ander niet van warfarine afgeleid antistollingsmiddel en die anderszins voldoen aan de toelatingseisen, kunnen worden ingeschreven