Étude sur le BKM120 et le rituximab chez des patients atteints d'un lymphome à cellules B indolent en rechute ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un LNH à cellules B indolent confirmé histologiquement ou un lymphome à cellules du manteau ; les sous-types acceptables de LNH indolent à cellules B comprennent le lymphome folliculaire (grades 1, 2 ou 3a), le lymphome de la zone marginale ou le lymphome lymphoplasmocytaire/la macroglobulinémie de Waldenström ; les patients atteints de lymphome à cellules du manteau doivent avoir un t(11;14) documenté ou une surexpression de la cycline D1 par évaluation immunohistochimique ; les patients présentant une transformation active à grandes cellules ne sont pas éligibles ; cependant, les patients ayant des antécédents de transformation à grandes cellules sont éligibles à condition qu'il n'y ait aucune preuve clinique actuelle de lymphome transformé actif
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Au moins une thérapie antérieure ; une greffe antérieure de cellules souches autologues ou allogéniques est autorisée ; les patients peuvent ne pas être sous traitement immunosuppresseur chronique pour la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD); les patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur pan-sélectif de PI3K ne sont pas éligibles ; cependant, un traitement antérieur avec un inhibiteur sélectif de PI3K, un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton ou d'autres agents ciblant les récepteurs des lymphocytes B est autorisé
• Créatinine sérique =< 2,0 mg/dL
• Bilirubine totale =< limite supérieure de la normale
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) =< 2,0 x limite supérieure de la normale
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 750/mm^3
• Plaquettes >= 50 000/ mm^3
• Lipase sérique =< limite supérieure de la normale
• Amylase sérique =< limite supérieure de la normale
• Ratio international normalisé (INR) =< 2,0
• Glycémie à jeun < 120mg/dL
• Récupération à =< toxicités de grade 1 associées à un traitement antérieur
• Test de grossesse sérique négatif ; si, au cycle 1 jour 1, plus de 72 heures se sont écoulées depuis le dernier résultat négatif, un test de grossesse sérique doit être répété et être négatif au cycle 1 jour 1 (C1D1) pour que la patiente reste éligible
• Le patient a la capacité et la volonté de fournir un consentement éclairé et a signé le document de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les femmes enceintes ou allaitantes et les femmes en âge de procréer ou les hommes qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate ; les femmes en âge de procréer et potentielles (c'est-à-dire non stérilisées chirurgicalement) doivent utiliser une deuxième forme de contraception, y compris l'abstinence totale, un dispositif intra-utérin, une contraception à double barrière ou une autre forme de contraception non hormonale
• Patients ayant des antécédents d'atteinte du système nerveux central par un lymphome
• La présence de conditions médicales coexistantes qui limiteraient l'observance des médicaments à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active, une maladie cardiaque ou pulmonaire active ou non traitée, ou une malignité
• Patients présentant une détérioration significative et symptomatique de la fonction pulmonaire confirmée par la spirométrie, la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ou la saturation en oxygène (O2) au repos
• Patients présentant une altération de la fonction gastro-intestinale pouvant altérer l'absorption du BKM120
• Patients actuellement activement traités ou qui ont été traités au cours des 3 dernières années pour une tumeur maligne non apparentée (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, du carcinome du col de l'utérus in situ et du cancer de la prostate à faible risque)
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant l'inscription à l'étude ou qui ne se sont pas remis d'une intervention chirurgicale majeure
• Patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B ou de l'hépatite C (actifs ou porteurs)
• Patients avec une glycémie à jeun >= 120 mg/dL (6,7 mmol/L); les patients atteints de diabète sucré sont éligibles s'ils n'ont besoin que d'agents oraux et ont une glycémie à jeun = < 120 mg/dL ; les patients ayant des antécédents de diabète sucré qui ont besoin quotidiennement d'insuline à action prolongée ou prandiale ne sont pas éligibles ; les patients qui ont déjà eu besoin d'un traitement pour l'hyperglycémie due à des stéroïdes ou à d'autres médicaments sont éligibles tant qu'ils n'ont pas eu besoin d'insuline ou de tout autre agent oral dans les 2 mois précédant l'inscription à l'étude
• Les patients qui prennent des stéroïdes chroniques pour des affections non liées (c.-à-d. conditions rhumatologiques) ne sont pas éligibles si leur dose quotidienne totale de stéroïdes est >= 10 mg de prednisone
• Patients présentant une hypersensibilité connue au BKM120 ou à ses excipients

• Patients souffrant d'un trouble de l'humeur ou d'un trouble psychiatrique majeur actif modéré ou sévère tel que jugé par l'investigateur, le médecin de premier recours, le conseiller, le psychiatre ou à la suite du questionnaire d'évaluation de l'humeur du patient qui peut interférer avec la capacité de se conformer à l'essai ; en outre, compte tenu des toxicités antérieures associées à l'humeur, les patients ayant des antécédents d'hospitalisation psychiatrique au cours des 5 dernières années, d'électroconvulsivothérapie (ECT) au cours des 5 dernières années, ou dont l'état psychiatrique a été instable dans les 2 mois précédant l'inscription à l'étude nécessitant l'ajout ou le changement de médicaments psychotropes n'est pas admissible ; les exemples incluent, mais ne sont pas limités à :

  • Antécédents médicalement documentés ou épisode dépressif majeur actif nécessitant une hospitalisation ou une thérapie ambulatoire intensive, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de tentative de suicide ou d'idées actives ou d'idées d'homicide (risque immédiat de nuire à autres); les patients sous la garde d'un médecin de soins primaires qui sont traités avec un agent oral et qui n'ont pas eu besoin d'ajustements de dose ou de nouveaux médicaments dans les 2 mois précédant l'inscription à l'étude et qui répondent par ailleurs aux critères d'éligibilité peuvent être inscrits
  • >= Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 anxiété de grade 3
  • Patients atteignant le score seuil >= 12 dans le questionnaire de santé du patient-9 (PHQ-9) ou un seuil >= 15 dans l'échelle d'humeur du trouble anxieux généralisé-7 (GAD-7), respectivement, ou qui sélectionnent une réponse positive de "1, 2 ou 3" à la question numéro 9 concernant le potentiel de pensées suicidaires dans le PHQ-9 (indépendamment du score total du PHQ-9) n'est pas éligible
• Patients souffrant de diarrhée >= grade CTCAE 2

• Patients atteints d'une maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %, déterminée par un balayage d'acquisition multi-fenêtré (MUGA) ou un échocardiogramme
  • Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msec sur ECG de dépistage (en utilisant la formule QTcF)
  • Angine de poitrine active
  • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
  • Arythmies supraventriculaires ou nodales ou toute anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque ou un défibrillateur automatique implantable (AICD)
  • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque
  • Péricardite symptomatique
  • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
  • Insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association [NYHA])
• Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant l'inscription à l'étude
• Les patients qui ont pris des médicaments à base de plantes et certains fruits dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude ne sont pas éligibles ; les médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng ; les fruits d'exclusion comprennent la famille 3 du cytochrome P450, la sous-famille A, les inhibiteurs du polypeptide 4 (CYP3A) les oranges de Séville, les pamplemousses, les pomélos ou les agrumes exotiques
• Les patients qui sont actuellement traités avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants de l'isoenzyme CYP3A, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant l'inscription à l'étude ; (veuillez noter que le co-traitement avec des inhibiteurs faibles du CYP3A est autorisé)
• Patients ayant reçu une chimiothérapie orale ou IV, une thérapie anticancéreuse ciblée ou une radiothérapie = < 4 semaines (6 semaines pour la nitrosourée, les anticorps ou la mitomycine-C) avant l'inscription à l'étude
• Les patients qui prennent actuellement des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de Coumadin ; les patients qui peuvent être remplacés en toute sécurité par l'énoxaparine ou un autre anticoagulant non dérivé de la warfarine et qui répondent par ailleurs aux critères d'éligibilité peuvent être inscrits