Estudio de BKM120 y Rituximab en pacientes con linfoma de células B indolente en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener LNH indolente de células B o linfoma de células del manto confirmado histológicamente; los subtipos aceptables de LNH indolente de células B incluyen linfoma folicular (grados 1, 2 o 3a), linfoma de la zona marginal o linfoma linfoplasmocitario/macroglobulinemia de Waldenstrom; los pacientes con linfoma de células del manto deben tener una t(11;14) documentada o sobreexpresión de ciclina D1 mediante evaluación inmunohistoquímica; los pacientes con transformación activa de células grandes no son elegibles; sin embargo, los pacientes con antecedentes de transformación de células grandes son elegibles siempre que no haya evidencia clínica actual de linfoma transformado activo
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Al menos una terapia previa; se permite el trasplante previo de células madre autólogo o alogénico; los pacientes pueden no estar en terapia inmunosupresora crónica para la enfermedad de injerto contra huésped (EICH); los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor panselectivo de PI3K no son elegibles; sin embargo, se permite la terapia previa con un inhibidor selectivo de PI3K, un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton u otros agentes dirigidos al receptor de células B
• Creatinina sérica =< 2,0 mg/dL
• Bilirrubina total =< límite superior de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,0 x límite superior normal
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 750/mm^3
• Plaquetas >= 50.000/ mm^3
• Lipasa sérica =< límite superior de la normalidad
• Amilasa sérica =< límite superior de la normalidad
• Razón internacional normalizada (INR) =< 2.0
• Glucosa en ayunas < 120mg/dL
• Recuperación a =< toxicidades de grado 1 asociadas con la terapia previa
• Prueba de embarazo en suero negativa; si, en el día 1 del ciclo 1, han transcurrido más de 72 horas desde el último resultado negativo, se debe repetir una prueba de embarazo en suero y dar negativo en el día 1 del ciclo 1 (C1D1) para que la paciente siga siendo elegible
• El paciente tiene la capacidad y la voluntad de dar su consentimiento informado y ha firmado el documento de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Mujeres embarazadas o en período de lactancia y mujeres en edad fértil u hombres que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados; las mujeres en edad fértil y potencial (es decir, no esterilizadas quirúrgicamente) deben usar una segunda forma de anticoncepción, incluida la abstinencia total, dispositivo intrauterino, anticoncepción de doble barrera u otra forma de anticoncepción no hormonal
• Pacientes con antecedentes de afectación del sistema nervioso central por linfoma
• La presencia de condiciones médicas coexistentes que limitarían el cumplimiento con los medicamentos del estudio, incluidas, entre otras, infección activa, enfermedad cardíaca o pulmonar activa o no tratada, o malignidad.
• Pacientes con deterioro significativo y sintomático de la función pulmonar confirmado por espirometría, capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) o saturación de oxígeno (O2) en reposo
• Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal que pueda alterar la absorción de BKM120
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento activo o que han sido tratados en los últimos 3 años por una neoplasia maligna no relacionada (excepto cáncer de piel no melanoma, carcinoma de cuello uterino in situ y cáncer de próstata de bajo riesgo)
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor en las 2 semanas anteriores a la inscripción en el estudio o que no se hayan recuperado de una cirugía mayor
• Pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, hepatitis B o hepatitis C (activos o portadores)
• Pacientes con glucosa en sangre en ayunas >= 120 mg/dL (6,7 mmol/L); los pacientes con diabetes mellitus son elegibles si solo requieren agentes orales y tienen una glucosa en sangre en ayunas = < 120 mg/dL; los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus que requieren insulina diaria de acción prolongada o a la hora de las comidas no son elegibles; Los pacientes que previamente hayan requerido tratamiento para la hiperglucemia debido a esteroides u otros medicamentos son elegibles siempre que no hayan requerido insulina ni ningún otro agente oral dentro de los 2 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
• Pacientes que toman esteroides crónicos por afecciones no relacionadas (es decir, condiciones reumatológicas) no son elegibles si su dosis diaria total de esteroides es >= 10 mg de prednisona
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a BKM120 o a sus excipientes

• Pacientes con un trastorno psiquiátrico o del estado de ánimo importante activo, moderado o grave, según lo juzgue el investigador, el médico de atención primaria, el consejero, el psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente que pueda interferir con la capacidad de cumplir con el ensayo; Además, dadas las toxicidades previas asociadas con el estado de ánimo, los pacientes con antecedentes de hospitalización psiquiátrica en los últimos 5 años, terapia electroconvulsiva (TEC) en los últimos 5 años, o cuya condición psiquiátrica ha sido inestable en los 2 meses anteriores a la inscripción en el estudio que requiere la adición o el cambio de medicamentos psicotrópicos no son elegibles; los ejemplos incluyen, pero no se limitan a:

  • Historial médicamente documentado o episodio depresivo mayor activo que requiere terapia hospitalaria o ambulatoria intensiva, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento de suicidio o ideación activa, o ideación homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros); Se pueden inscribir pacientes bajo el cuidado de un médico de atención primaria que son tratados con un agente oral y que no han requerido ajustes de dosis o nuevos medicamentos dentro de los 2 meses anteriores a la inscripción en el estudio y que cumplen con los requisitos de elegibilidad.
  • >= Terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión 4.0 grado 3 ansiedad
  • Pacientes que alcanzan la puntuación de corte de >= 12 en el Cuestionario de Salud del Paciente-9 (PHQ-9) o un corte de >= 15 en la escala de estado de ánimo del Trastorno de Ansiedad Generalizada-7 (GAD-7), respectivamente, o que seleccionan una respuesta positiva de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 sobre la posibilidad de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9) no son elegibles
• Pacientes con diarrea >= CTCAE grado 2

• Pacientes con enfermedad cardiaca activa incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50% según lo determinado por escaneo de adquisición de puerta múltiple (MUGA) o ecocardiograma
  • Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms en el ECG de detección (utilizando la fórmula QTcF)
  • Angina de pecho activa
  • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares o nodales o cualquier anomalía de la conducción que requiera un marcapasos o un desfibrilador automático implantable (AICD)
  • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardíaca
  • Pericarditis sintomática
  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA])
• Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de la inscripción en el estudio.
• Los pacientes que hayan tomado medicamentos a base de hierbas y ciertas frutas dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio no son elegibles; los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng; las frutas excluyentes incluyen los inhibidores del polipéptido 4 (CYP3A) de la familia 3, subfamilia A del citocromo P450 naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos o frutas cítricas exóticas
• Pacientes que actualmente son tratados con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima CYP3A, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de la inscripción en el estudio; (tenga en cuenta que se permite el tratamiento conjunto con inhibidores débiles de CYP3A)
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia oral o intravenosa, terapia dirigida contra el cáncer o radioterapia = < 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticuerpos o mitomicina-C) antes de la inscripción en el estudio
• Pacientes que actualmente estén tomando dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de Coumadin; Se pueden inscribir pacientes que pueden cambiarse de manera segura a enoxaparina u otro anticoagulante no derivado de warfarina y que cumplen con los requisitos de elegibilidad.