Изучение BKM120 и ритуксимаба у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной индолентной В-клеточной лимфомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную индолентную В-клеточную НХЛ или мантийно-клеточную лимфому; приемлемые подтипы индолентной В-клеточной НХЛ включают фолликулярную лимфому (степени 1, 2 или 3а), лимфому маргинальной зоны или лимфоплазмоцитарную лимфому/макроглобулинемию Вальденстрема; пациенты с мантийно-клеточной лимфомой должны иметь подтвержденный t(11;14) или гиперэкспрессию циклина D1 по результатам иммуногистохимической оценки; пациенты с активной крупноклеточной трансформацией не подходят; однако пациенты с крупноклеточной трансформацией в анамнезе подходят при условии, что в настоящее время нет клинических признаков активной трансформированной лимфомы.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• По крайней мере, одна предшествующая терапия; допускается предварительная трансплантация аутологичных или аллогенных стволовых клеток; пациенты могут не получать хроническую иммуносупрессивную терапию по поводу реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ); пациенты, ранее получавшие лечение панселективным ингибитором PI3K, не подходят; тем не менее, допускается предшествующая терапия селективным ингибитором PI3K, ингибитором тирозинкиназы Брутона или другими агентами, нацеленными на В-клеточные рецепторы.
• Креатинин сыворотки = < 2,0 мг/дл
• Общий билирубин =< верхней границы нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,0 x верхний предел нормы
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 750/мм^3
• Тромбоциты >= 50 000/мм^3
• Липаза сыворотки =< верхней границы нормы
• Амилаза сыворотки =< верхней границы нормы
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 2,0
• Глюкоза натощак < 120 мг/дл
• Восстановление до =< степени токсичности 1, связанной с предшествующей терапией
• Отрицательный сывороточный тест на беременность; если в 1-й день цикла 1 прошло более 72 часов с момента последнего отрицательного результата, сывороточный тест на беременность должен быть повторен и должен быть отрицательным в 1-й день цикла 1 (C1D1), чтобы пациентка оставалась подходящей
• Пациент имеет возможность и желание дать информированное согласие и подписал документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины и женщины детородного возраста или мужчины, не желающие использовать адекватные средства контрацепции; женщины детородного возраста и потенциальные (т. е. не стерилизованные хирургическим путем) должны использовать вторую форму контрацепции, включая полное воздержание, внутриматочную спираль, двойную барьерную контрацепцию или другую негормональную форму контрацепции.
• Пациенты с историей поражения центральной нервной системы лимфомой
• Наличие сопутствующих заболеваний, которые ограничивают соблюдение режима приема исследуемых препаратов, включая, помимо прочего, активную инфекцию, активное или нелеченное заболевание сердца или легких или злокачественное новообразование.
• Пациенты со значительным симптоматическим ухудшением функции легких, подтвержденным спирометрией, диффузионной способностью монооксида углерода (DLCO) или насыщением кислородом (O2) в покое.
• Пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта, которые могут изменить абсорбцию BKM120.
• Пациенты, которые в настоящее время активно лечатся или которые лечились в течение последних 3 лет по поводу неродственного злокачественного новообразования (за исключением немеланомного рака кожи, карциномы шейки матки in situ и рака предстательной железы низкого риска)
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 2 недель до включения в исследование или не восстановившиеся после серьезной операции.
• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В или гепатитом С (активные или носители)
• Пациенты с уровнем глюкозы в крови натощак >= 120 мг/дл (6,7 ммоль/л); пациенты с сахарным диабетом имеют право на участие, если им требуются только пероральные препараты и уровень глюкозы в крови натощак = < 120 мг/дл; пациенты с сахарным диабетом в анамнезе, которым требуется ежедневный инсулин длительного действия или инсулин перед едой, не имеют права; пациенты, которым ранее требовалось лечение гипергликемии из-за стероидов или других лекарств, имеют право на участие, если им не требовался инсулин или какой-либо другой пероральный агент в течение 2 месяцев до включения в исследование.
• Пациенты, постоянно принимающие стероиды по поводу несвязанных состояний (т. ревматологические заболевания) не подходят, если их общая суточная доза стероидов >= 10 мг преднизолона
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к BKM120 или его вспомогательным веществам.

• Пациенты с активным умеренным или тяжелым серьезным расстройством настроения или психическим расстройством по оценке исследователя, лечащего врача, консультанта, психиатра или в результате опроса пациента по оценке настроения, которое может помешать выполнению испытания; кроме того, учитывая предшествующую токсичность, связанную с настроением, пациентов с историей госпитализации в течение последних 5 лет, электрошоковой терапии (ЭСТ) в течение последних 5 лет или чье психическое состояние было нестабильным в течение 2 месяцев до включения в исследование, требующее включения в исследование. добавление или изменение психотропных препаратов не допускается; примеры включают, но не ограничиваются:

  • Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, требующий стационарного или интенсивного амбулаторного лечения, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или активные мысли в анамнезе или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другие); могут быть включены пациенты, находящиеся под наблюдением лечащего врача, получающие лечение одним пероральным препаратом и не нуждающиеся в корректировке дозы или новых лекарствах в течение 2 месяцев до включения в исследование, и которые во всем остальном соответствуют требованиям приемлемости.
  • >= Общая терминология нежелательных явлений (CTCAE), версия 4.0, тревожность 3 степени
  • Пациенты, у которых пороговое значение >= 12 баллов по Опроснику здоровья пациента-9 (PHQ-9) или пороговое значение >= 15 баллов по шкале настроения генерализованного тревожного расстройства-7 (ГТР-7) соответственно, или которые выбирают положительный ответ «1, 2 или 3» на вопрос № 9 относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9) не имеют права
• Пациенты с диареей >= CTCAE степени 2

• Пациенты с активным сердечным заболеванием, включая любое из следующего:

  • Фракция выброса левого желудочка < 50 %, как определено с помощью многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиограммы
  • Скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс на скрининговой ЭКГ (по формуле QTcF)
  • Активная стенокардия
  • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
  • Наджелудочковые или узловые аритмии или любые нарушения проводимости, требующие кардиостимулятора или автоматического имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (AICD)
  • Клапанная болезнь с документально подтвержденным нарушением сердечной функции
  • Симптоматический перикардит
  • Инфаркт миокарда в течение последних 6 мес.
  • Застойная сердечная недостаточность (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA])
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение препаратами с известным риском удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до включения в исследование.
• Пациенты, которые принимали лекарственные травы и определенные фрукты в течение 7 дней до включения в исследование, не имеют права; лекарственные травы включают, но не ограничиваются ими, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень; исключительные фрукты включают семейство 3 цитохрома P450, подсемейство A, ингибиторы полипептида 4 (CYP3A), апельсины севильи, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые.
• Пациенты, которые в настоящее время лечатся препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до включения в исследование; (обратите внимание, что допускается совместное лечение слабыми ингибиторами CYP3A)
• Пациенты, которые получали пероральную или внутривенную химиотерапию, таргетную противораковую терапию или лучевую терапию = < 4 недель (6 недель для нитромочевины, антител или митомицина-С) до включения в исследование
• Пациенты, которые в настоящее время принимают терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина; могут быть включены пациенты, которых можно безопасно заменить на эноксапарин или другой антикоагулянт, не являющийся производным варфарина, и которые во всем остальном соответствуют требованиям приемлемости.