Badanie BKM120 i rytuksymabu u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem indolentnym z komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego chłoniaka NHL z komórek B lub chłoniaka z komórek płaszcza; dopuszczalne podtypy chłoniaka nieziarniczego z limfocytów B o łagodnym przebiegu obejmują chłoniaka grudkowego (stopień 1, 2 lub 3a), chłoniaka strefy brzeżnej lub chłoniaka limfoplazmocytowego/makroglobulinemię Waldenstroma; pacjenci z chłoniakiem z komórek płaszcza muszą mieć udokumentowaną t(11;14) lub nadekspresję cykliny D1 w ocenie immunohistochemicznej; pacjenci z aktywną transformacją dużych komórek nie kwalifikują się; jednakże pacjenci z historią transformacji dużych komórek kwalifikują się, pod warunkiem, że nie ma aktualnych dowodów klinicznych aktywnego chłoniaka transformowanego
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Co najmniej jedna wcześniejsza terapia; dozwolony jest wcześniejszy autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych; pacjenci nie mogą być poddawani przewlekłej terapii immunosupresyjnej z powodu choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD); pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie pan-selektywnym inhibitorem PI3K, nie kwalifikują się; jednakże dozwolona jest wcześniejsza terapia selektywnym inhibitorem PI3K, inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona lub innymi środkami ukierunkowanymi na receptor limfocytów B
• Kreatynina w surowicy =< 2,0 mg/dl
• Bilirubina całkowita =< górna granica normy
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,0 x górna granica normy
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 750/mm^3
• Płytki krwi >= 50 000/ mm^3
• Lipaza w surowicy =< górna granica normy
• Amylaza w surowicy =< górna granica normy
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 2,0
• Glukoza na czczo < 120 mg/dl
• Powrót do stanu =< stopnia 1 toksyczności związanej z wcześniejszą terapią
• Negatywny test ciążowy z surowicy; jeśli w dniu 1. cyklu upłynęły ponad 72 godziny od ostatniego wyniku ujemnego, należy powtórzyć test ciążowy z surowicy i uzyskać wynik ujemny w dniu 1. cyklu (C1D1), aby pacjentka nadal kwalifikowała się
• Pacjent ma możliwość i chęć wyrażenia świadomej zgody i podpisał dokument świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji; kobiety w wieku rozrodczym i mogące zajść w ciążę (tj. nie wysterylizowane chirurgicznie) muszą stosować drugą formę antykoncepcji, w tym całkowitą abstynencję, wkładkę wewnątrzmaciczną, antykoncepcję z podwójną barierą lub inną niehormonalną formę antykoncepcji
• Pacjenci z historią zajęcia ośrodkowego układu nerwowego przez chłoniaka
• Obecność współistniejących schorzeń, które ograniczałyby przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania badanych leków, w tym między innymi czynna infekcja, czynna lub nieleczona choroba serca lub płuc lub nowotwór złośliwy
• Pacjenci ze znacznym, objawowym pogorszeniem czynności płuc potwierdzonym spirometrią, pojemnością dyfuzyjną tlenku węgla (DLCO) lub spoczynkowym wysyceniem tlenem (O2)
• Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego, które mogą wpływać na wchłanianie BKM120
• Pacjenci obecnie aktywnie leczeni lub leczeni w ciągu ostatnich 3 lat z powodu niezwiązanego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka szyjki macicy in situ i raka gruczołu krokowego niskiego ryzyka)
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub którzy nie wyzdrowieli po poważnej operacji
• Pacjenci ze znanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C (czynnym lub będącym nosicielami)
• Pacjenci ze stężeniem glukozy we krwi na czczo >= 120 mg/dl (6,7 mmol/l); pacjenci z cukrzycą kwalifikują się, jeśli wymagają jedynie leków doustnych i mają stężenie glukozy we krwi na czczo =< 120 mg/dl; pacjenci z cukrzycą w wywiadzie, którzy wymagają codziennej insuliny długodziałającej lub insuliny doposiłkowej, nie kwalifikują się; pacjenci, którzy wcześniej wymagali leczenia hiperglikemii spowodowanej sterydami lub innymi lekami, kwalifikują się, o ile nie wymagali insuliny ani żadnego innego środka doustnego w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem do badania
• Pacjenci, którzy przewlekle przyjmują steroidy z powodu innych schorzeń (tj. choroby reumatologiczne) nie kwalifikują się, jeśli ich całkowita dzienna dawka sterydów wynosi >= 10 mg prednizonu
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na BKM120 lub jego substancje pomocnicze

• Pacjenci z aktywnym umiarkowanym lub ciężkim poważnym zaburzeniem nastroju lub zaburzeniami psychicznymi w ocenie badacza, lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, doradcy, psychiatry lub w wyniku kwestionariusza oceny nastroju pacjenta, które mogą zakłócać zdolność do przestrzegania warunków badania; dodatkowo, biorąc pod uwagę wcześniejszą toksyczność związaną z nastrojem, pacjenci hospitalizowani psychiatrycznie w ciągu ostatnich 5 lat, poddani terapii elektrowstrząsowej (ECT) w ciągu ostatnich 5 lat lub których stan psychiczny był niestabilny w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem do badania wymagający dodanie lub zmiana leków psychotropowych nie kwalifikuje się; przykłady obejmują między innymi:

  • Udokumentowany medycznie epizod dużej depresji w wywiadzie lub aktywny epizod dużej depresji wymagający leczenia stacjonarnego lub intensywnego leczenia ambulatoryjnego, choroba afektywna dwubiegunowa (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby samobójcze lub aktywne myśli lub myśli samobójcze w wywiadzie (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy inni); pacjenci pod opieką lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, którzy są leczeni jednym lekiem doustnym i którzy nie wymagali dostosowania dawki ani nowych leków w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem do badania i którzy poza tym spełniają wymagania kwalifikacyjne, mogą zostać włączeni
  • >= Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.0 stopień 3 lęku
  • Pacjenci spełniający punkt odcięcia >= 12 w Kwestionariuszu Zdrowia Pacjenta-9 (PHQ-9) lub punkt odcięcia >= 15 w skali nastroju Uogólnionego Zaburzenia Lękowego-7 (GAD-7) lub którzy wybrali pozytywna odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od całkowitego wyniku PHQ-9) nie kwalifikuje się
• Pacjenci z biegunką >= stopień 2 wg CTCAE

• Pacjenci z czynną chorobą serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%, co określono za pomocą skanu wielobramkowego (MUGA) lub echokardiogramu
  • Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms w przesiewowym EKG (przy użyciu wzoru QTcF)
  • Aktywna dusznica bolesna
  • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
  • Nadkomorowe lub węzłowe zaburzenia rytmu lub jakiekolwiek zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca lub automatycznego wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora (AICD)
  • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
  • Objawowe zapalenie osierdzia
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association [NYHA])
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed włączeniem do badania
• Pacjenci, którzy przyjmowali leki ziołowe i niektóre owoce w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się; leki ziołowe obejmują między innymi ziele dziurawca, Kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń; wykluczone owoce obejmują cytochrom P450 z rodziny 3, podrodziny A, inhibitory polipeptydu 4 (CYP3A) pomarańcze z Sewilli, grejpfruty, pummelo lub egzotyczne owoce cytrusowe
• Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed włączeniem do badania; (należy pamiętać, że dozwolone jest jednoczesne leczenie słabymi inhibitorami CYP3A)
• Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię doustną lub dożylną, celowaną terapię przeciwnowotworową lub radioterapię =< 4 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed włączeniem do badania
• Pacjenci, którzy obecnie przyjmują terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub jakiegokolwiek innego leku przeciwzakrzepowego będącego pochodną kumadyny; pacjenci, których można bezpiecznie zmienić na enoksaparynę lub inny lek przeciwzakrzepowy niepochodzący z warfaryny i którzy poza tym spełniają wymagania kwalifikacyjne, mogą zostać włączeni