Studie zu BKM120 und Rituximab bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem indolentem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes indolentes B-Zell-NHL oder Mantelzell-Lymphom haben; Zu den akzeptablen Subtypen des indolenten B-Zell-NHL gehören follikuläres Lymphom (Grad 1, 2 oder 3a), Marginalzonen-Lymphom oder lymphoplasmatisches Lymphom/Waldenstrom-Makroglobulinämie; Patienten mit Mantelzell-Lymphom müssen eine dokumentierte t(11;14) oder Überexpression von Cyclin D1 durch immunhistochemische Untersuchung haben; Patienten mit aktiver Großzelltransformation sind nicht geeignet; jedoch sind Patienten mit einer Großzelltransformation in der Vorgeschichte förderfähig, vorausgesetzt, es gibt keinen aktuellen klinischen Hinweis auf ein aktives transformiertes Lymphom
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Mindestens eine vorangegangene Therapie; vorherige autologe oder allogene Stammzelltransplantation ist erlaubt; Patienten dürfen keine chronische immunsuppressive Therapie der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) erhalten; Patienten, die zuvor mit einem panselektiven PI3K-Inhibitor behandelt wurden, sind nicht geeignet; Eine vorherige Therapie mit einem selektiven PI3K-Inhibitor, Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor oder anderen B-Zell-Rezeptor-Targeting-Mitteln ist jedoch erlaubt
• Serumkreatinin = < 2,0 mg/dL
• Gesamtbilirubin =< Obergrenze des Normalwertes
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,0 x Obergrenze des Normalwertes
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 750/mm^3
• Blutplättchen >= 50.000/mm^3
• Serumlipase =< Obergrenze des Normalwerts
• Serumamylase =< Obergrenze des Normalwerts
• International normalisierte Ratio (INR) =< 2,0
• Nüchternglukose < 120 mg/dL
• Erholung auf =< Grad 1 Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie
• Schwangerschaftstest im Serum negativ; wenn an Zyklus 1, Tag 1, mehr als 72 Stunden seit dem letzten negativen Ergebnis vergangen sind, muss ein Serum-Schwangerschaftstest wiederholt werden und an Zyklus 1, Tag 1 (C1D1) negativ sein, damit die Patientin weiterhin geeignet ist
• Der Patient ist in der Lage und willens, eine Einverständniserklärung abzugeben und hat das Einverständniserklärungsdokument unterschrieben

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter oder Männer, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden; Frauen im gebärfähigen Alter und Potenzial (d. h. nicht chirurgisch sterilisiert) müssen eine zweite Form der Empfängnisverhütung anwenden, einschließlich vollständiger Abstinenz, Intrauterinpessar, Doppelbarrieren-Kontrazeption oder einer anderen nicht-hormonellen Form der Empfängnisverhütung
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer Beteiligung des Zentralnervensystems durch ein Lymphom
• Das Vorhandensein von gleichzeitig bestehenden Erkrankungen, die die Compliance mit Studienmedikamenten einschränken würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Infektionen, aktive oder unbehandelte Herz- oder Lungenerkrankungen oder Malignität
• Patienten mit signifikanter, symptomatischer Verschlechterung der Lungenfunktion, bestätigt durch Spirometrie, Diffusionskapazität von Kohlenmonoxid (DLCO) oder Sauerstoffsättigung (O2) im Ruhezustand
• Patienten mit eingeschränkter Magen-Darm-Funktion, die die Resorption von BKM120 verändern können
• Patienten, die derzeit aktiv behandelt werden oder die innerhalb der letzten 3 Jahre wegen einer nicht verwandten bösartigen Erkrankung behandelt wurden (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ und Prostatakrebs mit geringem Risiko)
• Patienten, die sich innerhalb von 2 Wochen vor Studieneinschluss einer größeren Operation unterzogen haben oder sich von einer größeren Operation nicht erholt haben
• Patienten mit bekanntem Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C (aktiv oder Träger)
• Patienten mit einem Nüchtern-Blutzucker >= 120 mg/dl (6,7 mmol/l); Patienten mit Diabetes mellitus sind geeignet, wenn sie nur orale Wirkstoffe benötigen und einen Nüchtern-Blutzucker von < 120 mg/dL haben; Patienten mit Diabetes mellitus in der Anamnese, die täglich Langzeitinsulin oder Insulin zu den Mahlzeiten benötigen, sind nicht geeignet; Patienten, die zuvor eine Behandlung wegen Hyperglykämie aufgrund von Steroiden oder anderen Medikamenten benötigten, sind teilnahmeberechtigt, sofern sie innerhalb von 2 Monaten vor der Aufnahme in die Studie kein Insulin oder ein anderes orales Mittel benötigten
• Patienten, die wegen nicht verwandter Erkrankungen (d. h. rheumatologische Erkrankungen) sind nicht förderfähig, wenn ihre tägliche Gesamtdosis an Steroiden >= 10 mg Prednison beträgt
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen BKM120 oder seine Hilfsstoffe

• Patienten mit aktiver mittelschwerer oder schwerer schwerer Stimmung oder psychiatrischer Störung, wie vom Prüfarzt, Hausarzt, Berater, Psychiater oder als Ergebnis des Stimmungsbewertungsfragebogens des Patienten beurteilt, die die Fähigkeit zur Einhaltung der Studie beeinträchtigen kann; angesichts der vorherigen stimmungsbedingten Toxizitäten außerdem Patienten mit einer Vorgeschichte von psychiatrischem Krankenhausaufenthalt innerhalb der letzten 5 Jahre, Elektrokrampftherapie (ECT) innerhalb der letzten 5 Jahre oder deren psychiatrischer Zustand innerhalb von 2 Monaten vor Studieneinschluss instabil war erforderlich Hinzufügung oder Änderung von Psychopharmaka sind nicht förderfähig; Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf:

  • Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive Episode einer Major Depression, die eine stationäre oder intensive ambulante Behandlung erfordert, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Suizidversuchen oder aktiven Gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, jemandem Schaden zuzufügen Andere); Patienten unter der Obhut eines Hausarztes, die mit einem oralen Wirkstoff behandelt werden und die innerhalb von 2 Monaten vor der Aufnahme in die Studie keine Dosisanpassungen oder neue Medikamente benötigten und die ansonsten die Zulassungsvoraussetzungen erfüllen, können aufgenommen werden
  • >= Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 Angstzustände Grad 3
  • Patienten, die den Cutoff-Score von >= 12 im Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) bzw. einen Cutoff von >= 15 auf der Stimmungsskala Generalized Anxiety Disorder-7 (GAD-7) erreichen, oder die auswählen eine positive Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nr. 9 zum Potenzial für Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9) sind nicht förderfähig
• Patienten mit Durchfall >= CTCAE-Grad 2

• Patienten mit aktiver Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %, bestimmt durch Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm
  • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel)
  • Aktive Angina pectoris
  • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
  • Supraventrikuläre oder nodale Arrhythmien oder Leitungsstörungen, die einen Herzschrittmacher oder automatischen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (AICD) erfordern
  • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
  • Symptomatische Perikarditis
  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Funktionsklassifikation III-IV)
• Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, bei denen ein bekanntes Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes auszulösen, und die Behandlung vor der Aufnahme in die Studie weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden können
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme in die Studie pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte eingenommen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt; Kräutermedikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra (ma huang), Ginkgo biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng; Zu den ausschließenden Früchten gehören die Cytochrom-P450-Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A)-Inhibitoren, Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pummelos oder exotische Zitrusfrüchte
• Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie mäßige und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung vor der Aufnahme in die Studie nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann; (bitte beachten Sie, dass eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A-Inhibitoren erlaubt ist)
• Patienten, die eine orale oder intravenöse Chemotherapie, gezielte Krebstherapie oder Strahlentherapie erhalten haben = < 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) vor Studieneinschluss
• Patienten, die derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien einnehmen; Patienten, die sicher auf Enoxaparin oder andere nicht von Warfarin abgeleitete Antikoagulantien umgestellt werden können und die ansonsten die Zulassungsvoraussetzungen erfüllen, können aufgenommen werden