Studio di BKM120 e rituximab in pazienti con linfoma a cellule B indolente recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere NHL indolente a cellule B confermato istologicamente o linfoma mantellare; sottotipi accettabili di NHL indolente a cellule B includono linfoma follicolare (grado 1, 2 o 3a), linfoma della zona marginale o linfoma linfoplasmocitico/macroglobulinemia di Waldenstrom; i pazienti con linfoma mantellare devono avere una t(11;14) documentata o una sovraespressione della ciclina D1 mediante valutazione immunoistochimica; i pazienti con trasformazione attiva a grandi cellule non sono ammissibili; tuttavia, i pazienti con una storia di trasformazione a grandi cellule sono ammissibili a condizione che non vi siano prove cliniche attuali di linfoma trasformato attivo
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Almeno una terapia precedente; è consentito il precedente trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche; i pazienti potrebbero non essere in terapia immunosoppressiva cronica per la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD); i pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore PI3K pan-selettivo non sono idonei; tuttavia, è consentita una precedente terapia con un inibitore selettivo di PI3K, un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton o altri agenti mirati al recettore delle cellule B
• Creatinina sierica =< 2,0 mg/dL
• Bilirubina totale = < limite superiore della norma
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,0 x limite superiore della norma
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 750/mm^3
• Piastrine >= 50.000/mm^3
• Lipasi sierica = < limite superiore della norma
• Amilasi sierica = < limite superiore della norma
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 2,0
• Glicemia a digiuno < 120 mg/dL
• Recupero a =< tossicità di grado 1 associate alla precedente terapia
• Test di gravidanza su siero negativo; se, al ciclo 1 giorno 1, sono trascorse più di 72 ore dall'ultimo risultato negativo, un test di gravidanza su siero deve essere ripetuto ed essere negativo al ciclo 1 giorno 1 (C1D1) affinché la paziente rimanga idonea
• Il paziente ha la capacità e la volontà di fornire il consenso informato e ha firmato il documento di consenso informato

Criteri di esclusione:

• Donne incinte o che allattano e donne in età fertile o uomini che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo adeguato; le donne in età fertile e potenziale (cioè non sterilizzate chirurgicamente) devono usare una seconda forma di contraccezione, inclusa l'astinenza totale, dispositivo intrauterino, contraccezione a doppia barriera o altra forma di contraccezione non ormonale
• Pazienti con una storia di coinvolgimento del sistema nervoso centrale da linfoma
• La presenza di condizioni mediche coesistenti che limiterebbero la compliance ai farmaci in studio, inclusi, ma non limitati a, infezioni attive, malattie cardiache o polmonari attive o non trattate o tumori maligni
• Pazienti con deterioramento significativo e sintomatico della funzione polmonare confermato da spirometria, capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) o saturazione di ossigeno a riposo (O2)
• Pazienti con compromissione della funzione gastrointestinale che può alterare l'assorbimento di BKM120
• Pazienti attualmente in trattamento attivo o che sono stati trattati negli ultimi 3 anni per un tumore maligno non correlato (eccetto cancro della pelle non melanoma, carcinoma cervicale in situ e cancro alla prostata a basso rischio)
• Pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio o che non si sono ripresi da un intervento chirurgico maggiore
• Pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto, epatite B o epatite C (attivi o portatori)
• Pazienti con una glicemia a digiuno >= 120 mg/dL (6,7mmol/L); i pazienti con diabete mellito sono idonei se richiedono solo agenti orali e hanno una glicemia a digiuno =< 120 mg/dL; i pazienti con una storia di diabete mellito che necessitano di insulina giornaliera ad azione prolungata o durante i pasti non sono idonei; i pazienti che hanno precedentemente richiesto un trattamento per l'iperglicemia dovuta a steroidi o altri farmaci sono ammissibili a condizione che non abbiano richiesto insulina o altri agenti orali entro 2 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• Pazienti che assumono steroidi cronici per condizioni non correlate (ad es. condizioni reumatologiche) non sono ammissibili se la loro dose giornaliera totale di steroidi è >= 10 mg di prednisone
• Pazienti con nota ipersensibilità al BKM120 o ai suoi eccipienti

• - Pazienti con disturbo dell'umore o psichiatrico maggiore attivo moderato o grave secondo il giudizio dello sperimentatore, medico di base, consulente, psichiatra o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente che può interferire con la capacità di conformarsi allo studio; inoltre, date le precedenti tossicità associate all'umore, pazienti con una storia di ricovero psichiatrico negli ultimi 5 anni, terapia elettroconvulsivante (ECT) negli ultimi 5 anni o la cui condizione psichiatrica è stata instabile nei 2 mesi precedenti l'arruolamento nello studio che richiede l'aggiunta o la modifica di farmaci psicotropi non sono ammissibili; esempi includono, ma non sono limitati a:

  • Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo che richieda ricovero o terapia ambulatoriale intensiva, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo di suicidio o ideazione attiva o ideazione omicida (rischio immediato di nuocere a altri); i pazienti sotto la cura di un medico di base che sono trattati con un agente orale e che non hanno richiesto aggiustamenti della dose o nuovi farmaci entro 2 mesi prima dell'arruolamento nello studio e che altrimenti soddisfano i requisiti di ammissibilità possono essere arruolati
  • >= Terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4.0 ansia di grado 3
  • Pazienti che soddisfano il punteggio limite >= 12 nel Questionario sulla salute del paziente-9 (PHQ-9) o un limite >= 15 nella scala dell'umore del disturbo d'ansia generalizzato-7 (GAD-7), o che selezionano una risposta positiva di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 relativa al potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9) non è ammissibile
• Pazienti con diarrea >= grado 2 CTCAE

• Pazienti con malattia cardiaca attiva, inclusa una delle seguenti:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50% come determinato dalla scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) o dall'ecocardiogramma
  • Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec all'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF)
  • Angina pectoris attiva
  • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
  • Aritmie sopraventricolari o linfonodali o qualsiasi anomalia della conduzione che richieda un pacemaker o un defibrillatore cardioverter impiantabile automatico (AICD)
  • Malattia valvolare con compromissione documentata della funzione cardiaca
  • Pericardite sintomatica
  • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
  • Insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association [NYHA])
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima dell'arruolamento nello studio
• I pazienti che hanno assunto farmaci a base di erbe e alcuni frutti entro 7 giorni prima dell'iscrizione allo studio non sono idonei; i farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a, erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng; i frutti di esclusione includono la famiglia 3 del citocromo P450, sottofamiglia A, inibitori del polipeptide 4 (CYP3A) Arance di Siviglia, pompelmo, pummelos o agrumi esotici
• Pazienti che sono attualmente trattati con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima dell'arruolamento nello studio; (si noti che è consentito il co-trattamento con deboli inibitori del CYP3A)
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia orale o endovenosa, terapia antitumorale mirata o radioterapia = < 4 settimane (6 settimane per nitrosourea, anticorpi o mitomicina-C) prima dell'arruolamento nello studio
• Pazienti che stanno attualmente assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante derivato da Coumadin; possono essere arruolati i pazienti che possono essere tranquillamente passati all'enoxaparina o ad altri anticoagulanti non derivati ​​dal warfarin e che altrimenti soddisfano i requisiti di idoneità