Estudo de BKM120 e Rituximabe em Pacientes com Linfoma de Células B Indolente Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter LNH indolente de células B ou linfoma de células do manto confirmado histologicamente; subtipos aceitáveis ​​de LNH de células B indolentes incluem linfoma folicular (graus 1, 2 ou 3a), linfoma de zona marginal ou linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom; pacientes com linfoma de células do manto devem ter t(11;14) documentado ou superexpressão de ciclina D1 por avaliação imuno-histoquímica; pacientes com transformação ativa de grandes células não são elegíveis; no entanto, pacientes com histórico de transformação de grandes células são elegíveis, desde que não haja evidência clínica atual de linfoma transformado ativo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pelo menos uma terapia anterior; é permitido transplante prévio de células-tronco autólogas ou alogênicas; os pacientes podem não estar em terapia imunossupressora crônica para doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD); pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor pan-seletivo de PI3K não são elegíveis; no entanto, a terapia prévia com um inibidor seletivo de PI3K, inibidor de tirosina quinase de Bruton ou outros agentes direcionados ao receptor de células B é permitida
• Creatinina sérica = < 2,0 mg/dL
• Bilirrubina total =< limite superior do normal
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) =< 2,0 x limite superior do normal
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 750/mm^3
• Plaquetas >= 50.000/mm^3
• Lipase sérica =< limite superior do normal
• Amilase sérica =< limite superior do normal
• Razão normalizada internacional (INR) =< 2,0
• Glicemia em jejum < 120mg/dL
• Recuperação para =< toxicidades de grau 1 associadas à terapia anterior
• Teste de gravidez de soro negativo; se, no ciclo 1 dia 1, mais de 72 horas se passaram desde o último resultado negativo, um teste de gravidez sérico deve ser repetido e negativo no ciclo 1 dia 1 (C1D1) para que o paciente permaneça elegível
• O paciente tem a capacidade e vontade de fornecer consentimento informado e assinou o documento de consentimento informado

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes e mulheres em idade fértil ou homens que não desejam usar métodos contraceptivos adequados; mulheres em idade e potencial para engravidar (ou seja, não esterilizadas cirurgicamente) devem usar uma segunda forma de contracepção, incluindo abstinência total, dispositivo intra-uterino, contracepção de barreira dupla ou outra forma não hormonal de contracepção
• Pacientes com história de envolvimento do sistema nervoso central por linfoma
• A presença de condições médicas coexistentes que limitariam a adesão aos medicamentos do estudo, incluindo, entre outros, infecção ativa, doença cardíaca ou pulmonar ativa ou não tratada ou malignidade
• Pacientes com deterioração significativa e sintomática da função pulmonar confirmada por espirometria, capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) ou saturação de oxigênio (O2) em repouso
• Pacientes com comprometimento da função gastrointestinal que pode alterar a absorção de BKM120
• Pacientes atualmente em tratamento ativo ou que foram tratados nos últimos 3 anos para uma malignidade não relacionada (exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma cervical in situ e câncer de próstata de baixo risco)
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes da inscrição no estudo ou que não se recuperaram de uma cirurgia de grande porte
• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, hepatite B ou hepatite C (ativos ou portadores)
• Pacientes com glicemia de jejum >= 120 mg/dL (6,7mmol/L); pacientes com diabetes mellitus são elegíveis se necessitarem apenas de agentes orais e tiverem glicemia de jejum = < 120 mg/dL; pacientes com histórico de diabetes mellitus que necessitam de insulina diária de ação prolongada ou na hora das refeições não são elegíveis; pacientes que já precisaram de tratamento para hiperglicemia devido a esteróides ou outros medicamentos são elegíveis, desde que não tenham precisado de insulina ou qualquer outro agente oral dentro de 2 meses antes da inscrição no estudo
• Pacientes que usam esteróides crônicos para condições não relacionadas (ou seja, condições reumatológicas) não são elegíveis se a dose diária total de esteroides for >= 10 mg de prednisona
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao BKM120 ou seus excipientes

• Pacientes com humor moderado ou grave ativo ou transtorno psiquiátrico, conforme julgado pelo investigador, médico de cuidados primários, conselheiro, psiquiatra ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente que pode interferir na capacidade de cumprir o estudo; além disso, dadas as toxicidades anteriores associadas ao humor, pacientes com histórico de hospitalização psiquiátrica nos últimos 5 anos, terapia eletroconvulsiva (ECT) nos últimos 5 anos ou cuja condição psiquiátrica tenha estado instável nos 2 meses anteriores à inscrição no estudo exigindo adição ou mudança de medicamentos psicotrópicos não são elegíveis; exemplos incluem, mas não estão limitados a:

  • História clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo que requer internação ou terapia ambulatorial intensiva, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa de suicídio ou ideação ativa ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outros); pacientes sob cuidados de um médico de cuidados primários que são tratados com um agente oral e que não precisaram de ajustes de dose ou novos medicamentos dentro de 2 meses antes da inscrição no estudo e que de outra forma atendem aos requisitos de elegibilidade podem ser inscritos
  • >= Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.0 grau 3 ansiedade
  • Pacientes que atingem a pontuação de corte de >= 12 no Questionário de Saúde do Paciente-9 (PHQ-9) ou um ponto de corte de >= 15 na escala de humor do Transtorno de Ansiedade Generalizada-7 (GAD-7), respectivamente, ou que selecionam uma resposta positiva de "1, 2 ou 3" à pergunta número 9 sobre o potencial de pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9) não são elegíveis
• Pacientes com diarreia >= CTCAE grau 2

• Pacientes com doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma
  • Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF)
  • Angina de peito ativa
  • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares ou nodais ou qualquer anormalidade de condução que exija marcapasso ou cardioversor desfibrilador implantável automático (AICD)
  • Doença valvular com comprometimento documentado da função cardíaca
  • pericardite sintomática
  • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
  • Insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional III-IV da New York Heart Association [NYHA])
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes da inscrição no estudo
• Os pacientes que tomaram medicamentos fitoterápicos e certas frutas nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo não são elegíveis; medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a, erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng; frutas de exclusão incluem os inibidores do citocromo P450 família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A) laranjas de Sevilha, toranja, pummelos ou frutas cítricas exóticas
• Pacientes que estão sendo tratados atualmente com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes da inclusão no estudo; (observe que o co-tratamento com inibidores fracos do CYP3A é permitido)
• Pacientes que receberam quimioterapia oral ou IV, terapia anticancerígena direcionada ou radioterapia = < 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticorpos ou mitomicina-C) antes da inscrição no estudo
• Pacientes que estão atualmente tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado de Coumadin; pacientes que podem ser mudados com segurança para enoxaparina ou outro anticoagulante não derivado da varfarina e que de outra forma atendem aos requisitos de elegibilidade podem ser inscritos