MEK-hämmare MEK162, Idarubicin och Cytarabin vid behandling av patienter med återfall eller refraktär akut myeloisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Tidigare morfologisk diagnos av AML annat än akut promyelocytisk leukemi enligt 2001 års diagnostiska kriterier från Världshälsoorganisationen (WHO); patienter med bifenotypisk, RAS-muterad akut leukemi är också berättigade
• Kräver räddningskemoterapi för ihållande/refraktär eller återfallande sjukdom efter minst en kur med konventionell kemoterapi, t.ex. med "7+3", såsom definieras av ihållande av >= 20 % myeloida blaster på benmärgsaspirat eller perifert blodutstryk; en benmärgsbiopsi krävs inte rutinmässigt, men bör erhållas om aspiratet är utspätt, hypocellulärt eller inaspirabelt; externa benmärgsundersökningar som utförs inom den angivna tidsperioden är acceptabla för screening så länge som objektglasen granskas på studieinstitutionen; flödescytometrisk analys av benmärgsaspiratet bör utföras enligt institutionella riktlinjer
• Bekräftad RAS-mutation (NRAS eller KRAS) eller bekräftad PTPN11-mutation, mätt på perifert blod eller benmärgsaspirat som en del av screening före studieregistrering; mutationsstatus måste bekräftas inom 45 dagar efter påbörjad behandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 gånger övre normalgräns (ULN)
• Serumbilirubin =< 2 gånger ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dl och/eller kreatininclearance >= 50 ml/min
• Ejektionsfraktion >= 50 % med ekokardiogram
• Korrigerat QT (QTc) intervall =< 480 ms
• Förmåga att ta orala mediciner
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Förmåga att genomgå standard induktionskemoterapi
• Förmåga att följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav
• Förväntad livslängd på mer än 2 månader
• Negativt serum beta-humant koriongonadotropin (HCG) test (endast kvinnlig patient i fertil ålder) utförs lokalt inom 72 timmar före första dosen

Exklusions kriterier:

• Samtidig behandling med andra antineoplastiska medel, med undantag för hydroxiurea
• Antineoplastisk behandling mindre än 14 dagar före inskrivningen, med undantag för hydroxiurea eller, i fallet med en patient med primär refraktär AML, före induktionskemoterapi
• Tidigare behandling med en MEK-hämmare
• Okontrollerad opportunistisk infektion eller behandling för opportunistisk infektion inom 4 veckor efter första dagen av studieläkemedlets dosering
• Annan medicinsk eller psykiatrisk sjukdom eller organdysfunktion eller laboratorieavvikelse som enligt utredarens åsikt skulle äventyra patientens säkerhet eller störa datatolkningen, t.ex. infektion/inflammation, tarmobstruktion, oförmögen att svälja medicin, sociala/psykologiska problem, etc.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MEK162, antracyklin eller cytarabin
• Känd försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av MEK162 (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion)

• Tidigare eller samtidig malignitet med följande undantag:

  • Karcinom in situ
  • Adekvat behandlad hudbasalcells- eller skivepitelcancer (tillräcklig sårläkning krävs innan studiestart)
  • In situ karcinom i livmoderhalsen, behandlad kurativt och utan tecken på återfall i minst 3 år före studien
  • En primär malignitet som är fullständigt resekerad och i fullständig remission i >= 5 år

• Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar, inklusive något av följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation [CABG], kranskärlsplastik eller stentning) < 6 månader före screening
  • Symtomatisk kronisk hjärtsvikt
  • Bevis på kliniskt signifikanta hjärtarytmier och/eller överledningsstörningar < 6 månader före screening förutom förmaksflimmer och paroxysmal supraventrikulär takykardi
• Okontrollerad arteriell hypertoni trots lämplig medicinsk behandling
• Patienter som har neuromuskulära störningar som är associerade med förhöjt kreatinkinas (CK) (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi)
• Känd bekräftad diagnos av humant immunbristvirus (HIV)-infektion eller aktiv viral hepatit (hepatit B eller hepatit C)
• Alla kirurgiska ingrepp, exklusive placering av central venkateter, benmärgsbiopsi, lumbalpunktion eller andra mindre ingrepp (t.ex. hudbiopsi) inom 14 dagar från dag 1; patienter som har genomgått en större operation =< 21 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp är inte kvalificerade för studien

• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor bekräftas av ett positivt hCG-laboratorietest

  • Kvinnor i fertil ålder såvida de inte använder mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits
• Sexuellt aktiva män om de inte använder kondom under samlag medan de tar läkemedlet och i 30 dagar efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period; en kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska
• Ovilja eller oförmåga att följa protokollet
• Känd aktiv leukemi i centrala nervsystemet
• Känd historia av Gilberts syndrom
• Historik eller aktuella bevis på retinal pigmentepitelavlossning (RPED), retinal venocklusion (RVO) eller predisponerande faktorer för RPED eller RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad diabetes mellitus, hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Historik av retinal degenerativ sjukdom